深度剖析｜左心耳封堵术新纪元的号角——OPTION研究

回顾经导管左心耳封堵的研究历程，PROTECT AF²、PREVAIL³、PRAGUE-17⁴等等著名的随机对照研究(RCT)作为星星之火, 为该临床技术应用奠定了循证基础。而OPTION研究则以“异军突起”之势,从研究设计到结果分析均展现出独树一帜的风采，堪称开启了左心耳封堵术的全新篇章。本文将深入剖析OPTION研究的亮点, 并由此展望经导管左心耳封堵术的未来发展之路。

OPTION研究（NCT03795298）的设计方案在2022年Am Heart J杂志正式发表，但实际上从2019年5月20日该研究就已开始入组患者，2021年6月入组结束，2024年7月，研究正式结束随访。OPTION研究的目的在于比较左心耳封堵和口服抗凝药在房颤消融术后CHA2DS2-VASc评分较高（男性≥2，女性≥3）患者中的安全性和有效性，因此与既往RCT首先的不同就是入组患者均为接受了射频消融或冷冻消融的房颤病人，整个研究共入组1600名房颤患者。其中，803例随机分配至左心耳封堵组，797例分配至口服抗凝药物组，在研究结束时，在封堵组有758例患者完成了36个月随访，而药物组有737例患者完成了随访，因此可见与既往的RCT相比，OPTION研究入组的样本量最大，随访时间最长。更为不同的是，以往的三项RCT研究均对主要疗效终点采用了非劣效试验（non-inferiority），OPTION，此研究的主要安全终点是非手术相关大出血或临床相关非大出血，对主要安全性终点的比较采用优效性检验（superiority），而对于主要疗效终点包括36个月内的全因死亡、中风或系统性栓塞的复合终点则采用了非劣效检验。OPTION研究的主要结果显示，在36个月时，左心耳封堵组患者的出血事件明显低于口服抗凝药组（8.5% vs 18.1%；P <0.0001），而因任何原因导致的死亡、卒中或系统性栓塞两组发生率相当（5.3% vs 5.8%；P值<0.0001）。由此可见，对于导管消融术后的房颤患者，左心耳封堵术显著降低了非手术相关大出血和有临床意义的非大出血事件，同时在降低全因死亡、中风、全身性栓塞事件的复合终点方面不劣于口服抗凝药。简而言之，OPTION研究用最大的样本量、最长的随访时间、最新的研究设计证实了经导管左心耳封堵用于导管消融术后长期抗凝房颤患者是一种安全、有效的预防卒中手段，这一成果犹如为患者的长期管理送上了一颗定心丸,大大缓解了此类患者长期抗凝的“出血焦虑”。

该研究不仅在宏观数据上令人瞩目, 其细节分析亦蕴含着深刻启示：

从基线资料来看，两组患者的年龄均在60岁至80岁之间，这与我们日常的临床真实世界非常吻合，其中房颤病史小于1年的患者在两组的比例均高达30%，说明国外医生也倡导房颤患者应尽早进行节律控制，这也启发我们对于那些房颤病史虽短，但房颤负荷较高的患者应积极推荐进行导管消融治疗。另外从患者整体的出血风险来看，该课题并不是类似PRAGUE-17研究入选高出血患者群体，HASBLED评分大于或等于3分的患者竟然不到5,1%, 说明课题设计者有勇气和谋略，敢于跳出将左心耳封堵作为二级预防的传统认知，挑战左心耳封堵术在大群体患者中（包括高出血患者和非高出血患者）作为房颤血栓一级预防的适应症。 

从手术资料来看，OPTION研究中左心耳封堵组的手术成功率高达98.8%，术后即刻的完全封堵率达到了97.2%，共有23名患者出现了围术期并发症，其中5例与器械相关，分别是心包积液、气栓和心包炎，剩余的20多例主要是一些穿刺部位血肿、心衰、肺水肿、吞咽困难、肾功能恶化等。术后12个月时，DRT发生率为1.9%。这些结果与Watchman FLX早期的PINNACLEFLX试验结果相吻合，进一步验证了经导管左心耳封堵手术的安全性和器械的优异性能。

从出血事件的数据分析来看，绝大多数患者接受了DOAC药物，其中59.3%（阿哌沙班）apixaban，27.2%（利伐沙班）rivaroxaban，4.3%（艾多沙班）edoxaban，仅5%的患者口服了华法林，说明在新型抗凝剂时代，华法林在非瓣膜性房颤患者中的应用地位进一步下降。消化道出血、泌尿道出血和颅内出血这三大类并发症仍是主要威胁。这也提醒我们对这类患者在处方抗凝药时应叮嘱患者日常观察的内容，或者也是我们为患者推荐接受左心耳封堵手术的最常见理由。

从随访时间节点来看，术后12个月随访时，两组患者维持窦性心律的比例为80%-83%，术后24个月随访时，降低至77%，术后36个月随访时，进一步下降至75%左右。其中近14%的患者接受了二次导管消融。这些数据说明房颤导管消融术后随着时间延长，房颤复发比例增加，对于卒中风险高危的这些患者的确有长期抗凝的必要，也的确应考虑是否接受左心耳封堵手术，进一步延伸的思考则是卒中高危的房颤患者应该考虑接受“房颤导管消融+左心耳封堵”一站式手术。

房颤会引发卒中，而我们在为患者制定预防方案时，我们最顾忌什么？我们担心口服抗凝药引起出血、我们也担心实施左心耳封堵术发生并发症，但器械和技术的进步，让我们对左心耳封堵技术更加自信，OPTION研究无疑从循证医学角度又增添了一份自信。

左心耳封堵术的适应症：对于左心耳封堵的适应症是否可以进一步从传统的“不不高”二级预防策略进一步扩大和放开？该研究至少证明在大量的非高出血房颤患者中，左心耳封堵术针对目前来势汹汹的新型口服抗凝剂具有明显的统计学意义。笔者确信该研究真正为新型抗凝剂时代的房颤抗凝方案通过有力的循证医学提供了客观证据，深入讨论和进一步认证左心耳封堵术作为房颤脑卒中一级预防的选择将为期不远了，那种仅仅将左心耳封堵术作为“亡羊补牢”最后选择的传统观念将会被更新。

封堵器类型：对于不同的封堵器械来说，是否会达到同样的实验结果，我们目前还不得而知。目前盘式封堵器家族中的Amulet封堵器也正在实施一项和新型口服抗凝剂头对头比较的大样本RCT研究 -- CATALYST课题，我们正在热切期待中。

未接受房颤导管消融的患者：OPTION研究的所有患者均接受了导管消融，那么OPTION研究的结论对于未接受房颤导管消融的患者仍然适用么？从OPTION研究结果来看，左心耳封堵组让可以让90%的患者停用了口服抗凝药，因此从出血事件的角度来看，即使选择不做导管消融房颤患者来重复此项研究，极有可能左心耳封堵组也会同样减少出血风险。当然需要进一步研究来验证。

抗栓方案：此外在OPTION研究中，左心耳封堵术后的抗栓方案是三个月口服抗凝剂加阿司匹林，然后9个月的阿司匹林，这样的一个方案也为纷繁复杂的左心耳封堵术后抗栓策略提供了一种新的思路和简便方案。

“山高人为峰，路远志为径”。经皮左心耳封堵封堵术经过了20多年的不懈的临床探索和激情追梦，尽管目前遭受新型口服抗凝剂的重大挑战，不仅避免了厄运，而且硕果累累，各种新型封堵器也如雨后春笋不断更新和发展，目前还有好几项大样本的RCT（例如 CHAMPION AF，CATALYST，CLOSURE AF，CLEARANCE等等）正在实施中或者即将公布。抚今追昔、鉴往知来，左心耳封堵术的循证医学研究通过OPTION课题再次焕发光芒，期待左心耳封堵术将会给广大的房颤患者提供福音和安全保护。也期待更多的同仁参入和合作, 以坚定的信念、非凡的智慧和不懈的努力, 共同携手书写左心耳封堵技术领域的辉煌篇。