既往研究表明，收缩压在目标范围内时间（time-in-target range，TTR）与不良心血管事件相关，但真实世界的数据研究仍然有限。2024年10月29日，天津医科大学总医院杨清教授团队和开滦总医院吴寿岭教授团队在《JACC: Asia》杂志预发表了最新研究《Systolic Blood Pressure Time in Target Range and Cardiovascular Disease and Premature Death》，该项研究利用开滦研究的血压监测数据（该研究涵盖了一组开滦研究队列人群），探讨了开滦研究队列人群中收缩压在目标范围内时间与心血管疾病（CVD）和过早死亡的相关性，值得各位同道重点关注。
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https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacasi.2024.09.002
研究方法
研究人群
本研究是开滦研究的一部分，开滦研究是一项在中国唐山开展的大型动态社区队列研究。简而言之，开滦研究队列由开滦集团（中国大型国有煤矿企业）的在职和退休员工组成。这些研究对象每两年在开滦集团11家附属医院接受一次健康检查。2009年，开滦集团开展了以改善煤炭行业工人整体健康状况为目标的人群职业健康计划。该计划包括测量血压、分发药物和开展健康教育，每两周进行一次随访。本研究纳入了正在接受降压药物治疗且参与血压监测计划至少6个月的研究对象。
在本研究中，开滦队列中9744名正在接受降压药物治疗的在职员工接受了至少6个月的血压监测，在暴露期间收集了至少4个月的血压数据。本研究排除了有CVD史或在最初6个月内发生过CVD事件的研究对象（n=192），最终分析队列中纳入9552名研究对象。
血压测量
血压测量由医护人员按照标准化程序使用校准的标准水银血压计进行。研究对象在右臂血压测量前舒适地坐着，并观察其安静休息5分钟。连续测量三次，每次测量间隔1至2分钟，并记录平均值。随后的血压随访每两周进行一次。根据当前指南，本研究将收缩压的目标范围时间设定为120至140mmHg。收缩压目标范围时间使用线性插值法计算。线性插值假设测量读数之间的收缩压呈线性变化，并利用测量值和线性插值的收缩压变化来计算目标范围时间。收缩压的平均值和变异性分别通过计算前6个月内所有收缩压测量的加权平均值（收缩压平均值）和加权标准差（收缩压标准差）来确定。
降压药物使用
根据当前指南，建议血压读数≥140/90mmHg的个体接受降压药物治疗。在本研究中，开滦集团中参与血压管理的在职员工可以自主决定是否接受免费药物。所提供的降压药物包括硝苯地平、卡托普利、螺内酯和氢氯噻嗪。临床医生根据患者健康状况开具这些药物中的一种或组合，并在随访期间进行必要的调整。对于拒绝所提供的药物而选择自行服药的研究对象，临床医生会核实其用药依从性并提供指导。所有研究对象均由医疗保健专业人员提供全面的健康教育。健康教育重点强调生活方式的改变，如减重、低钠饮食、限制酒精摄入、增加体力活动和戒烟。
结局和随访时间
主要结局是CVD事件和过早死亡。CVD被定义为由致死性或非致死性心肌梗死和卒中组成的复合终点。对于随访期间发生2次或更多事件的个体，仅考虑每个人的首次事件时间。早发CVD定义为男性在55岁之前和女性在65岁之前发生CVD。过早死亡定义为70岁之前死亡。随访的基线时间定义为高血压管理后6个月。随访时间从基线时间开始，至结局发生、死亡、失访或2020年12月31日（以先发生者为准）结束。
使用《国际疾病分类第十次修订本》（ICD-10）代码来确定CVD病例（心肌梗死为I21，卒中为I60至I63）。所有参与者均为开滦医疗系统成员，并拥有唯一的医疗保险号码。通过医疗保险号码追踪研究对象住院数据，每年监测其疾病发生率。经研究团队培训的专业医务人员查阅了开滦总医院和唐山市其他多家医院的医疗记录、辅助检查结果、医嘱和护理记录。CVD病例使用流行病学专家和临床医学专家共同设计的事件调查表进行记录。心肌梗死的诊断基于临床症状、心肌酶和生物标志物浓度的改变以及心电图结果。卒中的诊断基于神经系统体征、临床症状和神经影像学检查，包括计算机断层扫描或磁共振成像。死亡信息与市政死亡登记系统相关联，并每年与当地居民记录进行核对，通过街道办事处确认存活情况。
研究对象特征评估
本研究基于开滦队列。在开滦队列随访日，由经过培训的专业人员使用标准化问卷收集有关个体特征（如年龄和性别）、生活方式因素（如吸烟和饮酒）以及个人病史（包括既往病史和用药情况）的信息。调查期间，由经过培训的现场工作人员测量体重、身高和腰围，并计算体重指数（BMI）。
所有生化样本均在开滦总医院中心实验室进行检测。使用全自动生化分析仪（Hitachi 747）检测甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。高敏C反应蛋白通过高敏颗粒增强免疫比浊法（Cias Latex CRP-H）进行测量。使用CKD-EPI公式计算估算肾小球滤过率（eGFR）。慢性肾脏病定义为eGFR<60 mL/min/1.73m²或存在蛋白尿。使用China-PAR模型评估CVD风险。研究对象的基线特征由当年高血压管理计划第6个月的同期随访数据确定。
研究结果
研究对象的平均年龄为47.60±6.92岁，其中9198人（96.29%）为男性。SBP-TTR的中位数为56%（四分位数间距：18%，86%）。初次测量时的平均收缩压水平为142.47 mmHg，6个月后降至136.46 mmHg。基线时，第四四分位组的基线收缩压、体重指数、HDL-C、FBG（空腹血糖）、高敏C反应蛋白、收缩压均值、收缩压标准差以及吸烟、饮酒、糖尿病、高教育程度均显著低于第一四分位组。相反，如表1所示，第三四分位组的LDL-C水平高于第一四分位组。暴露期间的血压测量频率范围为4至13次，中位数为11次（四分位数间距：9，12）。SBP-TTR与收缩压均值之间的相关系数为r=-0.74，而与收缩压标准差之间的相关系数为r=-0.10。
收缩压在目标范围内时间（SBP-TTR）与心血管疾病（CVD）事件的关联
在808名发生CVD事件（平均年龄为55.44岁）的研究对象中，345例（42.70%）为早发CVD。与第四四分位组（SBP-TTR较高）相比，第一四分位组（SBP-TTR较低）组的CVD和早发CVD的累积发病率更高（图1）。在完全校正模型中，与第一四分位组相比，第二、第三和第四四分位组的CVD风险危害比（HR）分别为0.86（95% CI：0.71-1.03）、0.64（95% CI：0.51-0.80）和0.61（95% CI：0.49-0.77）。同样，与第一四分位组相比，第二、第三和第四四分位组的早发CVD高风险危害比也具有统计学意义。将SBP-TTR转换为连续变量后，SBP-TTR每增加1个标准差（SD），CVD风险降低19%（HR：0.81；95% CI：0.74-0.88），早发CVD风险降低24%（HR：0.76；95% CI：0.67-0.86），如表2所示。
收缩压在目标范围内时间（SBP-TTR）与过早死亡的关联
随访期间，489名研究对象发生过早死亡事件，平均年龄为56.52岁。与第一四分位组相比，第三四分位数组的过早死亡累积发生率较低（图1）。与第一四分位组（参考类别）相比，第二、第三和第四四分位数的危害比分别为0.80（95% CI：0.63-1.01）、0.61（95% CI：0.46-0.81）和0.65（95% CI：0.49-0.87）。此外，SBP-TTR每增加1个标准差，过早死亡风险降低17%（HR：0.83；95% CI：0.74-0.92）（表2）。
敏感性分析
我们进行了一系列敏感性分析以评估主要结果，并在部分分析中发现了相似结果。然而，当同时调整基线收缩压和收缩压均值时，SBP-TTR与CVD、早发CVD和过早死亡事件之间的关联消失。当将随访时间分为两个阶段时，发现在最初5年内SBP-TTR与过早死亡事件无关联。当排除最初5年的数据以预测长期结局时，观察到的趋势与主要分析保持一致，并具有统计学意义。
附加分析
当收缩压控制在110至130mmHg范围内时，SBP-TTR与CVD、早发CVD和过早死亡的风险降低相关，且这种关联独立于基线收缩压和平均收缩压。此外，研究团队观察到，将收缩压水平维持在110至130mmHg范围内与心肌梗死和缺血性脑卒中的风险降低相关，但与出血性脑卒中无关。（表3）
亚组分析
亚组分析结果显示，SBP-TTR较长对CVD的益处，在女性中比男性更为显著（交互作用P <0.05）。此外，SBP-TTR每增加1个标准差，在心血管风险评分高的研究对象中过早死亡的风险显著降低（交互作用P <0.05）。然而，在心血管风险评分低的研究对象中，这些关联减弱，甚至变得不显著。
讨论
根据当前指南，本研究在计算SBP-TTR时，将收缩压的目标范围定义为120至140mmHg。结果显示，与第一四分位数组相比，第四四分位数组的CVD风险降低了39%，早发CVD风险降低了51%。SBP-TTR每增加1个标准差，CVD风险降低19%，早发CVD风险降低24%。我们的结果与之前的多项研究一致。SPRINT研究的事后分析显示，在3.3年的中位随访期间，SBP-TTR每增加1个标准差，不良心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死、非心肌梗死急性冠状动脉综合征、卒中或急性失代偿性心力衰竭）的风险降低19%。Buckley等人利用SPRINT和ACCORD的血压数据进行研究，结果显示与SBP-TTR为0%的研究组相比，SBP-TTR在70%至<100%和=100%的研究组，不良心血管事件风险分别降低了31%和45%。
与上述两项事后分析相比，本研究血压监测时间更长，能够对血压控制情况进行更全面的评估。本研究还拥有更多的血压记录，能够更准确地计算TTR，从而更精确地衡量血压控制的有效性。此外，本研究的人群是来自工业环境的年轻工作人员，这是一个在类似研究中不多见的独特人群。这一人群经常暴露于特定的职业危害和健康挑战中，因此本研究结果对这一群体具有特别的相关性。
研究还发现，SBP-TTR越长，过早死亡的风险越低。具体来说，SBP-TTR每增加1个标准差，过早死亡的风险就会降低17%。Doumas等人也发现，SBP-TTR较长的高血压患者全因死亡风险较低。然而，该研究未提供详细的人口统计学和临床特征信息，如体重指数、血脂状况和病史。这一局限性限制了对SBP-TTR与死亡风险之间关系的解读。相比之下，本研究考虑了更为全面的混杂因素，对SBP-TTR与死亡风险之间的关联有了更细致的理解。本研究结果表明，SBP-TTR较高的高血压患者具有显著的生存优势，进一步支持了TTR作为血压管理指标的有效性。然而，值得注意的是，SPRINT和ACCORD试验的结果并未显示SBP-TTR与死亡风险之间存在显著关联。这可能是因为随访时间相对较短，影响了死亡率结果的观察。
当收缩压的治疗目标设定在110-130mmHg范围内时，SBP-TTR与降低CVD、早发CVD和过早死亡风险显著相关。值得注意的是，对个体心血管结局的深入分析显示，强化血压控制仅在心肌梗死和缺血性脑卒中方面有显著获益，而出血性脑卒中的风险并未进一步降低。亚组分析结果表明，SBP-TTR较高与CVD新发风险降低的关联在女性中更为显著。如先前报道所示，雌激素和睾酮等性激素以及性染色体可能是导致CVD性别差异的原因。然而，需要谨慎解读这些结果，因为本研究中女性的比例相对较小。此外，SBP-TTR与过早死亡风险之间的负向关联在心血管高风险个体中更为显著。这凸显了SBP-TTR在高风险人群中的潜在临床价值。
平均血压及其变异性是评估血压控制的重要指标，代表了血压水平长期趋势和波动情况。本研究结果表明，校正平均收缩压后，SBP-TTR与CVD、早发CVD和过早死亡风险之间的关联减弱。然而，无论平均收缩压和收缩压标准差如何，收缩压目标为110至130的TTR都与CVD、早发CVD和过早死亡风险降低相关。这些结果表明了强化血压控制与标准血压控制在效果上可能存在的差异，在强化血压管理策略的背景下，SBP-TTR显示出更好的预测性能。
本研究还单独调查了SBP-TTR对短期和长期预后的影响。研究结果表明，SBP-TTR与CVD、心血管早发疾病和早死风险之间的关联仅在着眼于长期结局的分析中才显著。值得注意的是，尽管没有统计学意义，但SBP-TTR在短期预后中观察到的趋势与主要分析结果一致。这一结果可能是因为本研究纳入的研究对象相对年轻，导致在短期随访期间CVD事件的发生率较低。研究表明，TTR延长的益处可能会持续存在，并随着时间的推移变得更加明显。此外，我们将暴露期延长至12个月，以研究SBP-TTR延长是否会带来更大的益处。
优势与局限性
本研究具有多个优势。首先，使用了在工作场所收集的血压数据，随访时间较长，血压监测频率较高。工作场所是管理高血压和其他慢性疾病关键危险因素的重要场景。研究表明，在实施基于工作场所的血压干预策略时，TTR可能是收缩压治疗的潜在目标和管理指标。其次，本研究的数据是在标准化工作环境中获得的，这减轻了“白大衣高血压”效应，能更好地反映了研究对象的日常血压水平。第三，我们校正了一组全面的协变量，以尽可能减少任何未测量的残余混杂因素。
然而，本研究也存在一些局限性。首先，由于这是一项观察性研究，因此无法确定因果关系。尽管如此，我们还是进行了为期2年的滞后分析，以观察潜在的因果关联。其次，合并症可能会给高血压患者带来不同的血压目标。由于样本量限制，我们无法彻底研究TTR与CVD、心血管早发疾病和早死风险在不同高血压亚组中的关联。最后，研究队列主要由企业员工组成，其中大多数年龄低于50岁，女性研究对象比例相对较小，因此研究结果的代表性可能有限，有必要在不同人群中进一步验证这些发现。
结论
作者介绍
杨清
天津医科大学总医院(点击进入专家个人主页)
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吴寿岭
开滦总医院(点击进入专家个人主页)
医学博士，主任医师、教授，硕士研究生导师，是享受国务院特殊津贴的专家。开滦研究总负责人。现任《中华心血管病杂志》、《中国循环杂志》、《中华高血压杂志》编委，中国医师协会高血压分会委员，中国高血压联盟第五届理事会理事。自1999年开始从事高血压病和心血管疾病的基础与临床研究。近年来发表SCI论文300余篇，在《中华心血管病杂志》、《中华高血压杂志》等国家级核心期刊公开发表论文400余篇，论著20余部。
韩旭
天津医科大学总医院
天津医科大学总医院心血管内科博士在读
JACC: Asia编委会
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