南京医科大学附属苏州医院运动医学中心
Kisspeptin-10 binding to Gpr54 in osteoclasts prevents bone loss by activating Dusp18-mediated dephosphorylation of Src
Nat Commun. 2024 Feb 12;15(1):1300
IF:14.7
中文摘要后附原文文献
校审者提示
因破骨细胞功能缺陷，小鼠中 Src 基因被破坏会引发骨硬化症，表明 Src 对破骨细胞骨吸收很关键，是抗骨质疏松症的潜在药物靶点。而下丘脑神经元中的 Kisspeptins / Gpr54 信号转导可通过下丘脑 - 垂体 - 性腺轴控制激素释放来影响雌激素和雄激素的含量，在骨骼保护中有作用。GPCR 通过不同方式激活 Src，如Kp - 10 / Gpr54 介导的 Src 磷酸化抑制依赖于 Gq / 11 信号传导。这项研究鉴定出 Dusp18 是破骨细胞中 Src 的磷酸酶，揭示了 Kp - 10 / Gpr54 通过 Dusp18 使 Src 去磷酸化，进而负向调节骨吸收的新机制。
校审者简介
耿德春
医学博士
研究员
博士研究生导师
江苏省杰出青年基金获得者
长期从事慢性炎症性骨破坏以及假体周围骨溶解方面的研究，并取得了一些有国际影响的研究成果。
截至目前，以第一/通讯作者在Biomaterials、Theranostics，JBMR等国际高水平期刊发表SCI论文52篇，申请国家发明专利19项（已授权7项）。
作为主要完成人先后获国家科技进步二等奖、华夏医学科技进步一等奖以及教育部科技进步二等奖；是江苏省“卫生拔尖人才”、第五期“333高层次人才培养工程”培养对象和第十期“六大人才高峰”高层次人才选拔培养对象。
译者提示
破骨细胞由特定因子诱导骨髓单核细胞形成，且其骨吸收功能主要依赖于 Src 激酶激活（Y416 位点磷酸化），小鼠中 Src 基因敲除因破骨细胞功能受损会引发严重骨硬化症。 蛋白偶联受体（GPCRs）是重要药物靶点，约 35% 上市药直接作用于它，其可通过多种途径激活 Src，但目前仍完全不清楚 GPCR 如何对 Src linase 产生不利影响。本研究阐明了Gpr54 在被配体 Kp-10 激活后通过保守的 PR 基序募集活性 Src 和磷酸酶 Dusp18，并且负调控Src （Y416） 的去磷酸化。提出了Kp-10/Gpr54 在骨代谢过程中作为负破骨细胞调节剂来治疗破骨细胞相关骨丢失的可行治疗策略。
（仅代表校审者和译者观点，文责由校审者负责）
译文摘要
随着年龄渐长，破骨细胞呈现过度激活状态，进而引发骨质流失问题。在小鼠身上，由于破骨细胞功能存在缺陷，当 Src 缺乏时，会诱发严重的骨硬化症，这清晰地表明了 Src 的功能在破骨细胞中起着不可或缺的关键作用。G 蛋白偶联受体（GPCR）作为已获批药物中约 35% 的作用靶点，然而其究竟如何对 Src 激酶活性进行调控，至今尚未明晰。在此项研究中，我们发现 GPR54 在其天然配体 Kisspeptin - 10（Kp - 10）的激活作用下，能够促使 Dusp18 在 Src 的 Tyr 416 位点发生去磷酸化反应。从作用机制层面深入探究可知，Gpr54 会在自身 C 末端那个富含脯氨酸与精氨酸的特定基序位置，将具有活性的 Src 以及 Dusp18 磷酸酶聚集到一起。我们的研究成果还显示，Kp - 10 与 Gpr54 相结合后，会使得 Dusp18 的表达水平上调。进一步观察发现，Kiss1、Gpr54 和 Dusp18 基因敲除的小鼠，无一例外都出现了破骨细胞过度激活以及骨质大量流失的状况，与之形成对比的是，Kp - 10 却能够通过抑制体内破骨细胞的活性，有效消除骨质流失现象。综合上述种种，Kp - 10 / Gpr54 无疑是极具潜力的治疗靶点，有望借助 Dusp18 所介导的 Src 去磷酸化过程，成功阻断骨吸收，为相关疾病的治疗开辟新路径。
译者简介
王麒涵
硕士研究生在读，目前于苏州大学附属第一医院攻读硕士
主要研究方向为骨关节炎以及骨质疏松疾病
运动爱好：游泳
原文文献
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