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医学科研新动向
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Proteogenomic network analysis reveals dysregulated mechanisms and potential mediators in Parkinson’s disease
帕金森病
< 蛋白组，遗传变异>
帕金森病（PD）的疾病症状、临床表现和进展轨迹具有高度异质性，阻碍了治疗靶点的识别。尽管基因分析提供了许多信息，但由遗传异常引起的蛋白质组学机制仍未得到充分探索。2024年07月31日发表在《Nature Communications》上研究，开发了一个蛋白质基因组分析框架，旨在表征与疾病相关的蛋白质和失调机制。蛋白质基因组分析鉴定了577种富集于PD相关途径的蛋白质，例如细胞因子受体相互作用和溶酶体功能。多条证据线索确定了九种蛋白质，包括LGALS3、CSNK2A1、SMPD3、STX4、APOA2、PAFAH1B3、LDLR、HSPB1、BRK1，可能在疾病发生中起重要作用。
研究设计
蛋白质基因组分析：包括GWAS分析、pQTL映射、因果推断、通路富集分析以及基因风险评分生成。
网络分析：利用PPI网络进行假设自由和假设驱动的分析。
表观基因组和转录组数据分析：探讨了表观基因组和单细胞转录组数据中的细胞特异性调控作用。
核心结果
1. UKB欧洲人群PD队列中GWAS识别的全基因组显著性位点
在UKB欧洲人群帕金森病（PD）队列中进行的全基因组关联研究（GWAS）和UKB-FinnGen分析中识别的全基因组显著性位点。识别出多个显著关联位点，包括rs1474055（位于STK39附近）、rs356203（位于SNCA内）、rs35749011（位于KRTCAP2附近）、和rs34637584（位于LRRK2）。识别了四个额外的显著位点：HIP1R、HLA-DRB1、GBA和TMEM175。
2. 蛋白质定量性状基因座（pQTLs）相对于其关联蛋白质的染色体位置
图3展示了pQTLs相对于其关联蛋白质的染色体位置。图3a显示了pQTLs在染色体上的分布及其对应的蛋白质染色体位置。帕金森病相关的SNPs，如rs2230288（与GBA关联）、rs34311866（与TMEM175关联）、rs2760980（与HLA-DRB1关联）和rs10847839（与HIP1R关联），显示出显著的蛋白质相关性。这些结果表明，特定的SNPs可能通过影响蛋白质表达水平在帕金森病中发挥作用。
3. 血浆蛋白质定量性状基因座（pQTLs）架构概述
图4展示了血浆pQTL的整体架构。图4a显示了每个pQTL关联的蛋白质数量，图4b显示了每个蛋白质关联的pQTL数量。大多数pQTLs在染色体上具有显著的分布模式，表明这些位点在调控蛋白质表达方面具有重要作用。图4c和图4d展示了cis和trans关联的频率，其中trans关联的pQTLs数量显著多于cis关联。这表明在帕金森病中，蛋白质表达的调控不仅限于邻近基因区域，还包括更远距离的调控作用。
4. 帕金森病相关蛋白质模块的假设自由和假设驱动的网络分析
图5展示了网络分析的结果，包括假设自由和假设驱动的分析。在假设自由网络分析中，鉴定出14个与帕金森病相关的蛋白质模块，这些模块包括SNCA、LGALS3、CSF1R、STX4、APOC1、APOE、APOA2、SMPD3、PXN、PAFAH1B3、LDLR、HSPB1、BRK1和CSNK2A1。假设驱动分析进一步识别了53个直接与帕金森病GWAS位点互作的pQTL关联蛋白质。通过整合蛋白质-蛋白质相互作用数据和GWAS结果，识别了可能在帕金森病中发挥关键作用的蛋白质模块，揭示了潜在的疾病介导因子。
5. 帕金森病、路易体痴呆和健康个体中帕金森病相关基因的表达谱
图6展示了帕金森病相关基因在帕金森病、路易体痴呆（LBD）和健康个体中的表达情况。单细胞RNA测序数据显示，在多巴胺神经元、微胶质和星形胶质细胞中，SNCA、LRRK2、HIP1R、GCH1和KANSL1在帕金森病中显著上调，而GBA、MMRN1和CRHR1在帕金森病中表达较低。此外，HSPB1在帕金森病患者的多巴胺神经元、微胶质和星形胶质细胞中均显著上调，表明其在疾病中的潜在关键作用。
6. 不同基因型帕金森病患者中LGALS3的基因型特异性丰度
图7展示了保护性SNP rs11158026携带者中LGALS3的基因型特异性丰度。研究发现，在携带rs11158026-T保护性等位基因的帕金森病患者中，LGALS3的表达显著降低。分析表明，TT基因型的患者LGALS3表达最低，CT基因型次之，CC基因型最高。进一步分析发现，在尚未诊断为帕金森病的患者中（incident cases），携带保护性等位基因的患者LGALS3表达显著降低。这些结果表明，rs11158026-T可能通过下调LGALS3表达在帕金森病中起保护作用。
小
结
本研究通过系统的蛋白质基因组学和网络分析，揭示了帕金森病（PD）中的关键失调机制和潜在介导因子。在GWAS分析中，识别出了多个与PD相关的显著遗传变异位点。蛋白质定量性状基因座（pQTL）分析和网络分析进一步揭示了与PD相关的蛋白质模块及其调控机制。上述发现为理解PD的病理机制提供了新的见解，并为开发潜在的治疗靶点提供了科学依据。
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