【药海听涛】又叒叕赢了，但好像没完全赢：Semaglutide慢性肾病三期临床数据发表

文摘 2024-05-29 07:02 北京

5月24日，诺和诺德在NEJM发表了Semaglutide治疗二型糖尿病伴发慢性肾病的三期临床FLOW研究的完整结果。

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2403347

从T2D到减重，再到CKD、HF，乃至未来的MASH、AD等等，似乎Semaglutide是一路从胜利走向胜利，整个节奏突出一个“秦始皇摸电门——赢麻了”。然而细看这次的三期读出，不难发现其实Semaglutide的胜利凯歌之中多少还带着点杂音，就是赢了、但好像没完全赢。

首先看3月份就公告过的主要临床终点，Semaglutide相比安慰剂将主要肾病事件风险下降24%（HR 0.76），纸面看起来很不错。但跟此前几个SGLT-2的CKD临床一对比，就发现这个HR反而是相对偏高的。

为求尽量可比，我们将几个试验简单作下对比：FLOW试验的患者基线基本处于居中位置；考虑部分试验入组了非T2D患者，我们只对比T2D亚组的主要临床终点HR，四个试验分别是0.76/0.70/0.64/0.64，即Semaglutide相对安慰剂降低主要肾脏事件风险的幅度偏小；然而安全性方面，FLOW试验的SAE发生率和因AE停药比例又都显著偏高。

然后就是这张有点扎眼的森林图，最下面的一个亚组出现了这篇研究里面个人觉得最大的意外，即SGLT-2与Semaglutide联用非但没有协同，反而大幅降低了药效，以至于HR直接大于1了。

须知，此前对于这两种目前看上去在CKD领域最有希望的机制的联用，抱有比较高的期待，二者机制上有较大差异，可能产生“1+1>2”的互补协同效应。

虽然还没有直接探索联用获益的大型临床试验，但早已不局限于脑补，而是已经有一些对协同效应的侧面支持依据：去年底Neuen等在AHA发表了一篇文章，以GLP-1、SGLT-2、MRA等机制药物的12个临床结果为基础，预测联用应该带来各心肾终点的显著获益；就在上个月Simms-Williams等又在BMJ发表了一篇文章，从英国临床数据库中模拟了随机对照试验，GLP-1与SGLT-2的联用较两个单药各自都能带来显著的肾脏和心血管获益。类似研究近年来越来越多，不一一列举。

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067584

https://doi.org/10.1136/bmj-2023-078242

基于这些依据，通过GLP-1与SGLT-2的联用来进一步提高心肾获益一直都是热点，特别是在SGLT-2已经陆续获批CKD适应症且逐步成为标准治疗方案的情况下，GLP-1在这个适应症的空间相当大程度上与是否能够提供联用的协同效应有关。诚然FLOW受制于SGLT-2亚组样本量还比较小（基线时仅15%左右、各270多例），还很难定论联用就没有协同效应，但无论如何在FLOW这个关键临床中出现否定的信号，对于联用方案的前景总不是好消息。

综上所述，Semaglutide在三期临床FLOW试验中，治疗T2D患者的CKD适应症达到各临床终点，但与已经获批的SGLT-2药物相比肾脏事件风险降低的获益并无优势，而且在关键的与SGLT-2联用的亚组分析中反倒并不支持备受关注的协同效应。

所以，在CKD这一重要适应症的未来格局中，Semaglutide的时代真的来了吗？如来如来。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzkwOTM4MjQwNg==&mid=2247488294&idx=1&sn=6831b17b1996ffd3a9ce812ff6c40021

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