ADC在享受了过去几年HER2靶点“人挡杀人佛挡杀佛”的酣畅淋漓之后，主角光环似乎略有褪去，至少近期在TROP2上连连受挫。AZ与DS合作的第二弹Dato-DXd，刚在WCLC上公布NSCLC并不理想的OS结果声犹在耳（参见【药海听涛】从PFS到OS的崩坏：看Dato-DXd肺癌三期数据变迁），9月23日又在另一个重要适应症HR+/HER2-乳腺癌踩了坑，TROPION-Breast01三期临床未能达到双终点中的OS终点。
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https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/datopotamab-deruxtecan-final-overall-survival-results-reported-in-patients-with-metastatic-hr-positive-her2-low-or-negative-breast-cancer-in-tropion-breast01-phase-iii-trial.html
跟之前肺癌TROPION-Lung01试验的剧情如出一辙，也是去年ESMO就公布非常惊艳的PFS数据和尚未成熟的OS结果。
共入组了732例HR+/HER2-乳腺癌患者，此前接受过1-2线化疗，其中80%接受过CDK4/6、90%接受过紫杉醇或蒽环类，由Dato-DXd与化疗对照。
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在中位随访了10.8个月后，mPFS对比为6.9mo vs 4.9mo（HR=0.63，p<0.0001），且各个亚组的PFS获益基本一致，这个结果可以说非常solid，无论是随访时间、Number at risk人数、删失，还是肉眼看两条曲线早早就分得很开，都几乎无可挑剔。
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ORR对比为36.4% vs 22.9%，且Dato-DXd组还有CR；不过OS当时尚不成熟，在中位随访9.7个月后，HR=0.84（0.62-1.14），这个OS结果最终是彻底翻车了。
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从PFS获益无法转化为OS获益，这锅还没办法扣在毒性的头上，毕竟三级以上TRAE对比为21% vs 45%、STRAE对比为6% vs 9%、因不良反应停药和死亡的比例Dato-DXd也都不高于化疗组，最受关注的ILD也就只出现2例三级以上。
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至于到底为什么OS与PFS获益差异如此巨大，AZ公告上找了个解释是因为进展或停药之后使用Enhertu作为后续治疗方案，这可能很大程度上影响了生存期结果，在此前的文献报道中也确实印证了两组之间在使用其他ADC作为后续治疗的比例差异较大（4.1% vs 14.2%）。
https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202310/20231023_E2.pdfhttps://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24.00920不过即便是Enhertu本身，在HER2-low setting中也出现了OS获益不及PFS的情况，在DESTINY-Breast04试验中的HR+ cohort，PFS对比为10.1mo vs 5.4mo、HR=0.51（0.40-0.64），而OS对比为23.9mo vs 17.5mo、HR=0.64（0.48-0.86），特别是OS的曲线明显不像PFS曲线那样分开得清晰干净。类似情况也出现在更早获批此适应症的Trodelvy身上，在治疗3L+ HR+/HER2-乳腺癌的TROPiCS-02三期临床中，mPFS对比为5.5mo vs 4.0mo（HR=0.66，p=0.0003），mOS对比为14.4mo vs 11.2mo（HR=0.79，p=0.020），考虑到OS的K-M曲线先分开后又重合、以及中期分析时结果是13.9mo vs 12.3mo（HR=0.84，p=0.14），也只能说是惊险过关。https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.22.01002https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)01245-X
当然Trodelvy的安全性远不及Dato-DXd，三级以上TRAE、STRAE、停药和死亡比例等都显著更高。
至于TROP2三叉戟的另一家SKB-264，目前在这一适应症的三期临床正在进行，看去年ESMO公布的二期队列数据，在38例2L+ HR+/HER2-乳腺癌患者中，mPFS为11.1mo、纸面上显著高于Dato-DXd和Trodelvy的结果，OS未成熟、但下限10.71mo也相当高了，ORR为36.8%、与Dato-DXd相当。https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)01393-5当然这还是个小样本临床，随访时间尚短（中位8.2个月），基线患者接受紫杉醇比例偏高（100%）而接受CDK4/6比例偏低（66%），这些因素使得目前的结果还很难做跨临床对比。现在看来，ADC不止一次展现出这种微妙的现象：起效迅速，从而有不错的ORR和PFS获益，但即使在毒性可控的情况下，也未必能最终有效转化为OS获益，特别是在这些此前标准治疗方案不理想、生存期本身偏短的适应症上。当然，我们也拭目以待科伦是不是能打破这一魔咒。最后依然要免责声明一下，本文讨论只针对这几个TROP2 ADC在HR+/HER2-乳腺癌临床试验中的PFS到OS转化问题，不影射任何其他产品和企业~
