好像自从GLP-1成为医药界顶流以来，但凡被它“临幸”过的领域就要寸草不生，其中NASH就是很多人说是下一个“被GLP-1打没了的市场”。恰逢今年的EASL，几个重要的NASH在研管线都首次公布了病理数据，我们可以横向比较一下，在这个领域GLP-1是否还是万能的？
在Madrigal的Resmetirom带头大哥，成为首个获批的NASH治疗药物后，THR-β自然而然成为这个适应症绝对的显学，而继续光大门楣的任务就落到新贵Viking身上。本次会议Viking公布了VK-2809的2b期临床VOYAGE研究的52周病理结果，在每日一次10mg/5mg/2.5mg/1mg和安慰剂组中，NASH缓解且纤维化不恶化的患者比例为75.0%/63.0%/65.4%/71.4%/29.3%、最高剂量组相比安慰剂组高45.7%，纤维化改善且NASH不恶化的患者比例为56.8%/51.9%/44.2%/57.1%/34.1%，最高剂量组相比安慰剂高22.7%。安全性方面也相对可接受，虽然不良反应发生率偏高，但最高剂量组因不良反应而停药的比例不到10%、且与安慰剂组相差不大。
https://ir.vikingtherapeutics.com/2024-06-04-Viking-Therapeutics-Announces-Positive-52-Week-Histologic-Data-from-Phase-2b-VOYAGE-Study-of-VK2809-in-Patients-with-Biopsy-Confirmed-Non-Alcoholic-Steatohepatitis-NASH与之相比，本门大师兄Resmetirom就有点黯然失色了，最高剂量组在两个终点的安慰剂修正比例分别为20.2%和11.7%，都远低于VK-2809。https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2028395VK-2809这次的临床数据其实可以说是超预期的，不仅显著优于同靶点已获批的Resmetirom，而且从两个终点的绝对值来看也处于整个NASH在研药物的领先位置。不过蹊跷之处在于逆天的安慰剂效应（两个终点安慰剂组响应率为29%和34%），导致相对来看有效性没有那么惊艳，而且剂量依赖性也不明显，可能都成为数据发布后股价大跌的一些解释。
在GLP-1的封神之路上，NASH应该是除减重以外最大的适应症机会之一，Semaglutide已经一马当先（尽管结果也不算很理想，见后文），紧随其后的是两个双靶点Tirzepatide和Survodutide。本次会议Eli Lilly公布了Tirzepatide的2期临床SYNERGY-NASH研究的52周病理结果，在每周一次15mg/10mg/5mg和安慰剂组中，NASH缓解且纤维化不恶化的患者比例为73.3%/62.8%/51.8%/13.2%、最高剂量组相比安慰剂组高60.1%，纤维化改善且NASH不恶化的患者比例为51.0%/51.3%/54.9%/29.7%、最高剂量组相比安慰剂高21.3%。虽然安全性尚未具体披露，但入组190例患者到最后只有157例完成治疗接受肝穿，脱落率还是有点偏高了。https://events-distribution.easl.eu/from.storage?image=mIoM6rsplpmkPbT9D4cRMhCdB962jqqPLI0ekg3BGloLb0klBbYoN9dNVhvU-7Oz0本次会议BI也公布了Survodutide的2期临床48周病理结果，在每周一次6.0mg/4.8mg/2.4mg和安慰剂组中，NASH缓解且纤维化不恶化的患者比例为43%/62%/47%/14%、最优剂量组相比安慰剂组高48%，纤维化改善且NASH不恶化的患者比例为32.4%/36.1%/34.2%/17.6%、最优剂量组相比安慰剂高18.5%。安全性就有点堪忧，不仅不良反应发生率高达93-97%，而且因不良反应而停药的比例也在16-23%。https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2401755与新一代的这两个双靶点GLP-1相比，Semaglutide此前公布的数据同样也都是明显处于下风，最高剂量组在两个终点的安慰剂修正比例分别为42%和10%。https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2028395从GLP-1这几个药物的NASH临床结果中，可以读出一些共性的问题：1）首先看起来GLP-1药物对于纤维化的改善不太在行，相对而言在NASH缓解上表现要好不少；2）其次GLP-1药物有效性的剂量依赖程度很低，三个药物都出现了随着剂量升高而效果增加不明显、甚至倒挂的情况，可能说明其作用机制与想象中存在较大差异；3）这三个临床，在NASH缓解且纤维化不恶化终点的安慰剂效应都控制到比较低（13-17%），但在另一边纤维化改善且NASH不恶化终点的安慰剂组都响应率偏高（S药和T药分别33%和30%），这对于统计学显著性与否产生了很关键的作用。Akero在今年三月公布了Efruxifermin的2b期临床HARMONY试验的96周病理结果，在每日一次50mg/28mg和安慰剂组中，纤维化改善且NASH不恶化的患者比例为75%/46%/24%、最高剂量组相比安慰剂高达51%，NASH缓解且纤维化不恶化的患者比例为57%/62%/24%、最高剂量组相比安慰剂组高达33%。安全性方面略有点尴尬，SAE和因不良反应而停药的比例都超过10%。https://ir.akerotx.com/static-files/c76e5581-39ab-4d46-a6c7-b5893f7a2210另一家企业89Bio在今年五月公布了Pegozafermin的2b期临床ENLIVEN试验的24周病理结果（又在本次会议公布了48周非病理结果），在每两周一次44mg、每周一次30mg/15mg和安慰剂组中，纤维化改善且NASH不恶化的患者比例为27%/26%/22%/7%、最高剂量组相比安慰剂高20%，NASH缓解且纤维化不恶化的患者比例为26%/23%/37%/2%、最高剂量组相比安慰剂组高24%。安全性方面则相当优秀，特别是每两周一次的剂量组，不良反应发生率67%、停药比例仅2%。https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2304286FGF-21的有效性在两个终点之间相对均衡，而Efruxifermin很明显更加突出，其改善纤维化能力是目前的全场最佳；然而除了同样存在剂量依赖性不足的问题外，Efruxifermin最大的蹊跷在于24周和96周在NASH终点的倒挂，以及安全性的隐忧。在纤维化改善且NASH不恶化终点上，Efruxifermin处在一骑绝尘的位置（哪怕是结合96周和24周的数据），VK-2809和Tirzepatide看绝对值本来也有希望、但在奇高的安慰剂效应抵消之下显得较为平庸，另有Denifanstat也值得关注，至少目前这几个后来者都优于已获批的Resmetirom。在NASH缓解且纤维化不恶化终点上，GLP-1们就比较优秀，VK-2809也很能打，Efruxifermin则呈现吊诡的“长短倒挂”，同样地也都优于Resmetirom。综上所述，NASH目前仍处于群雄逐鹿的蛮荒状态，既没有因为首个获批的药物而定鼎大局，也没有看出会被GLP-1扫穴犁庭之势，这几家正在推进的三期临床都还有充分的竞争机会。
