昨晚，康方在WCLC 2024上公布了全行业瞩目已久的HARMONi-2试验结果，PD-1/VEGF双抗AK-112与K药对照，针对PD-L1阳性的1L NSCLC患者，展现出巨大的PFS优势。
先直接亮出观点：现有试验结果相当惊艳且数据整体扎实可靠，在1L NSCLC的竞争中已经建立起相当大比分的领先优势，但比赛尚未结束一切皆有可能，偷着乐的同时仍要冷静密切地关注后续局势的变化。HARMONi-2试验共入组了398例PD-L1≥1%的一线NSCLC患者，且基线情况非常有代表性，包括鳞癌/非鳞癌（甚至还包含了中央型鳞癌和出现空洞/坏死的患者）、PD-L1 TPS在1-49%和≥50%、肝转移和脑转移等不同维度的分型。首先看最震撼的主要终点PFS，AK112与K药的mPFS对比是11.14mo vs 5.82mo，HR达到惊艳的0.51，p<0.0001，而且KM曲线肉眼可见的在1个多月就迅速分开。不过要鸡蛋里挑骨头的话，这个PFS结果尚不够稳健，中位随访时间8.67mo、远低于AK112组的mPFS，在11.14mo时候两个组基本都不剩几个number at risk人数了，而且AK112曲线上删失看起来有点多了，特别是在最终取11.14之前的1个多月曲线基本是平的，看着还是有点悬乎；当然，在0.51这种级别的HR面前，这样的不稳健对最终分析结果应该也不至于产生结论性的影响。然后是各亚组的分析，这也是本试验结果的重要亮点，在不同分型的结果都相当均衡，基本没有出现显著偏离总集的亚组结果，特别是PD-1历来预后较差的TPS 1-49%的、鳞癌（特别是中央型）、脑转移和肝转移等亚组的HR也都在0.5上下。接下来是响应率，ORR对比为50.0% vs 38.5%，DCR对比为89.9% vs 70.5%，也有显著差异。最后来看安全性，虽然AK112比K药在三级以上TRAE和STRAE都显著更高，但好在导致停药和死亡的比例更低、或者近乎于没有。在免疫相关的不良反应方面AK112略优于K药，VEGF可能带来的不良反应确实AK112显著增加，不过好在三级以上并不算多，而且之前让贝伐单抗在鳞癌中导致的严重出血并未出现、反倒是在非鳞癌组里报道了2个三级出血。这确实印证了康方长久以来宣称（但可能市场上未必认可）的优势，即能够实现毒性的“1+1<2”。除了跟K药头对头，我们依然需要关注HARMONi-2试验结果与其他已获批1L NSCLC药物之间的关系，以判断看起来很优秀的数据是否可靠，我们重点聚焦于NCCN指南中推荐的方案。在这里就这指南多说一句有关AK-112单药对照K药的设计合理性问题：如果说不仅要单药对照、还应联用化疗，这是有道理的担心，毕竟K药+化疗是PD-L1低表达的推荐方案（后文也会详述）；但非要纠结于是不是应该对照K药+VEGF单抗联用，即所谓“1+1>2”问题，则大可不必，毕竟这个联用方案并非一级推荐，特别是在鳞癌中传统的贝伐单抗更是会存在大出血的严重不良反应风险。先直接上省流版本结论：首先，AK112组的PFS 11.1mo，不仅大幅高于KEYNOTE-024/042中K药的PFS，而且与目前指南推荐的所有1L NSCLC单药和联用方案放在一起对比也不落下风，特别是与KEYNOTE-189/407这两个最重要的联用方案对比，为正在开展的HARMONi-3三期临床提供了一定的信心；其次，HARMONi-2试验中对照组K药的PFS 5.8mo，与基线相对接近（如TPS和鳞癌占比）的KEYNOTE-042中试验组表现十分接近，有力支持了本试验PFS结果的可靠性；最后，此前这些PD-(L)1对NSCLC的治疗在不同的患者群体之间的获益差距明显，普遍呈现出在PD-L1高表达和非鳞癌中获益更多的趋势，这衬托出HARMONi-2试验中AK112相比K药在不同亚组中较为均衡地体现出PFS获益优势，而且HR在0.5左右低于绝大多数其他试验，是十分难能可贵的。1）KEYNOTE-024试验：K药单药治疗PD-L1高表达患者入组305例TPS≥50%的1L NSCLC患者，其中鳞癌占比19%（远低于HARMONi-2试验），K药单药与含铂化疗对照，mOS为26.3mo vs 13.4mo（HR=0.62），mPFS为7.7mo vs 5.5mo（HR=0.50），ORR为46.1% vs 31.1%。其中这里K药7.7mo的mPFS，与HARMONi-2的TPS≥50%亚组基本一致。
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.001742）KEYNOTE-042试验：K药单药治疗PD-L1阳性患者入组1,274例PD-L1阳性1L NSCLC患者中，其中鳞癌占比38%，K药单药与含铂化疗对照，TPS≥1%患者群体的mOS为16.4mo vs 12.1mo（HR=0.80）、mPFS为5.5mo vs 6.8mo（HR=1.05）、ORR为27.3% vs 26.7%，TPS≥20%患者群体的mOS为18.0mo vs 13.0mo（HR=0.75）、mPFS为6.2mo vs 6.9mo（HR=0.94）、ORR为33.2% vs 29.1%，TPS≥50%患者群体的mOS为20.0mo vs 12.2mo（HR=0.68）、mPFS为6.5mo vs 6.5mo（HR=0.86）、ORR为39.1% vs 32.3%。（与KN-024相比，KN-042的OS缩短、PFS没有显著获益，研究者的解释是前者的临床中心主要在北美和欧洲、而后者包括大量亚太东欧南非的患者，因而患者基线情况有较大差异）很显然，K药给TPS≥50%患者带来的OS获益要大于TPS 1-49%患者，这也是目前K药单药作为TPS≥50%的1L NSCLC标准治疗方案的底气来源，意味着AK112在K药最重要的基本盘里的单药头对头挑战含金量十足。https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.028853）KEYNOTE-189试验：K药联合化疗治疗非鳞癌患者入组616例不区分PD-L1表型的1L NSCLC患者，绝大部分是非鳞癌，K药与培美曲塞+铂类化疗联用、对照安慰剂与化疗联用，整体的mOS为22.0mo vs 10.6mo（HR=0.60）、mPFS为9.0mo vs 4.9mo（HR=0.50）、ORR为48.3% vs 19.9%，TPS≥50%患者群体的mOS为27.7mo vs 10.1mo（HR=0.68）、mPFS为11.3mo vs 4.8mo（HR=0.35）、ORR为62.1% vs 33.1%，TPS 1-49%患者群体的mOS为21.8mo vs 12.1mo（HR=0.65）、mPFS为9.4mo vs 4.9mo（HR=0.57）、ORR为50.0% vs 20.7%，TPS<1%患者群体的mOS为17.2mo vs 10.2mo（HR=0.55）、mPFS为6.2mo vs 5.1mo（HR=0.67）、ORR为33.1% vs 14.3%。对于HARMONi-2试验设计以K药单药作为对照，普遍存在的一种争议就是单药并不一定是1L NSCLC的唯一标准治疗方案，特别是在PD-L1低表达的患者群体中，K药联用化疗才更多见，这也是Summit在海外需要推AK112联用化疗的HARMONi-3三期临床的原因。
在KEYNOTE-189试验中，即使是在基线最有利的情况下（TPS≥50%、基本都是非鳞癌）K药+化疗的PFS为11.3mo，也就跟AK112带着将近一半的TPS 1-49%和鳞癌的PFS 11.1mo相当，也就构成后续HARMONi-3试验的信心基础。https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.22.019894）KEYNOTE-407试验：K药联合化疗治疗鳞癌患者入组559例不区分PD-L1表型的1L NSCLC患者，绝大部分是鳞癌，K药与卡铂+紫杉醇联用、对照安慰剂与卡铂+紫杉醇联用，整体的mOS为17.2mo vs 11.6mo（HR=0.71）、mPFS为8.0mo vs 5.1mo（HR=0.62）、ORR为62.2% vs 38.8%，TPS≥50%患者群体的mOS为19.9mo vs 11.5mo（HR=0.68）、mPFS为8.3mo vs 4.2mo（HR=0.48）、ORR为64.4% vs 30.1%，TPS 1-49%患者群体的mOS为18.0mo vs 13.1mo（HR=0.61）、mPFS为8.2mo vs 6.0mo（HR=0.60）、ORR为54.4% vs 43.3%，TPS<1%患者群体的mOS为15.0mo vs 11.0mo（HR=0.83）、mPFS为6.3mo vs 5.9mo（HR=0.70）、ORR为67.4% vs 41.4%。与上面KEYNOTE-189类似是K药联用化疗，只是患者群体变成鳞癌，即使是TPS≥50%的PFS也就只有8.3mo，低于AK112的11.1mo。
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.22.019905）IMpower-110试验：T药单药治疗PD-L1阳性患者
入组554例PD-L1阳性的1L NSCLC患者，鳞癌约占30%，T药单药对照铂类+吉西他滨/培美曲塞的化疗方案，整体的mOS为18.9mo vs 14.7mo（HR=0.85）、mPFS为5.8mo vs 5.6mo（HR=0.72）、ORR为31.4% vs 32.1%，TPS≥50%患者群体的mOS为20.2mo vs 14.7mo（HR=0.76）、mPFS为8.2mo vs 5.0mo（HR=0.59）、ORR为40.2% vs 28.6%。纸面上看，T药单药的获益整体上不如AK112，特别是在PD-L1低表达患者群体中相当一般，PFS基本没有相对获益。https://www.jto.org/article/S1556-0864(21)02286-36）IMpower-130试验：T药联合化疗治疗非鳞癌患者入组679例不区分PD-L1表型的1L NSCLC患者，绝大部分是非鳞癌，T药联用卡铂+白紫对照卡铂+白紫的化疗方案，整体的mOS为18.6mo vs 13.9mo（HR=0.79）、mPFS为7.0mo vs 5.5mo（HR=0.64）、ORR为49.2% vs 31.9%，TPS≥50%患者群体的mOS为17.3mo vs 16.9mo（HR=0.84）、mPFS为6.4mo vs 4.6mo（HR=0.51），TPS 1-49%患者群体的mOS为23.7mo vs 15.9mo（HR=0.70）、mPFS为8.3mo vs 6.0mo（HR=0.51），TPS<1%患者群体的mOS为15.2mo vs 12.0mo（HR=0.81）、mPFS为6.2mo vs 4.7mo（HR=0.72）。与K药不同，看起来T药联用化疗是在PD-L1阳性低表达的亚组里表现最好，但即使如此PFS最高也就是做到8.3mo，比AK112的11.1mo还有差距。7）IMpower-150试验：T药联合贝伐单抗+化疗治疗非鳞癌患者
入组1,202例不区分PD-L1表型的1L NSCLC患者，全部是非鳞癌，分成三组T药+卡铂+紫杉醇（ACP）、T药+贝伐+卡铂+紫杉醇（ABCP）、贝伐+卡铂+紫杉醇（BCP），整体三个组对比的mOS为19.0mo vs 19.5mo vs 14.7mo（HR=0.84/0.80 to BCP）、mPFS为6.3mo vs 8.4mo vs 6.8mo（HR=0.82/0.57 to BCP），TPS≥50%患者群体三个组对比的mOS为26.3mo vs 30.0mo vs 15.0mo（HR=0.76/0.70 to BCP）、mPFS为8.3mo vs 15.2mo vs 6.8mo（HR=0.57/0.34 to BCP）。虽然T药是个PD-L1，但作为唯一获批的联用贝伐+化疗的方案，ABCP组特别是TPS≥50%亚组的mOS 30.0mo和mPFS 15.2mo，可以说非常优秀（虽然顶着60%三级以上不良反应和40%停药比例），这也对AK112在非鳞癌患者群体里提出了挑战。
近年来PD(L)1+抗血管生成最知名的尝试就是K药+Lenvatinib（俗称“可乐组合”），当然这个“名”不怎么正面，毕竟LEAP系列临床已经给做成了连续追尾翻车现场，而在1L NSCLC里面就有LEAP-006/007两个失败案例，反衬HARMONi-2试验作为首个成功的此类双机制三期临床的珍贵。LEAP-007入组了623例PD-L1阳性的1L NSCLC患者，其中鳞癌占比约35%，Lenvatinib+K药与安慰剂+K药对照，mOS对比为14.1mo vs 16.4mo（HR=1.10）、mPFS对比为6.6mo vs 4.2mo（HR=0.78）、ORR对比为40.5% vs 27.7%。虽然PFS有显著获益，但OS完全没有，且在不同PD-L1表达和鳞癌/非鳞癌各亚组中都体现不出OS获益。此外，57.9%的三级以上不良反应、29.1%的停药比例、5.2%的不良反应致死比例，都挺吓人。
LEAP-006入组了748例不区分PD-L1表型的1L NSCLC患者，全部是非鳞癌，Lenvatinib+K药+培美曲塞+铂类与安慰剂+K药+培美曲塞+铂类对照，mOS对比为21.8mo vs 22.1mo（HR=1.05）、mPFS对比为12.2mo vs 9.2mo（HR=0.88）、ORR对比为60.0% vs 53.6%。PFS获益有但不多，OS则一样是灾难表现，同样在不同PD-L1表达亚组中没有显著获益。此外，三级以上不良反应高达70%、停药比例高达37%，都是很难接受的毒性，这或许与PFS/OS获益之间的背离有关。除了“可乐组合”以外，信达也做出过类似的去化疗尝试，在SUNRISE二期临床中入组了89例不区分PD-L1表型的1L NSCLC患者，鳞癌占比约46%，信迪利单抗+安罗替尼与含铂化疗对照，mPFS对比为10.8mo vs 5.7mo（HR=0.40）、ORR对比为50.0% vs 32.6%。目前HARMONi-2的OS尚未成熟，于是从这样惊艳的PFS获益是否能成功转化为OS的显著获益，就成为全行业继续关注的要点。我们做不了算命先生，只能通过已有的临床结果来揣测PFS和OS之间的相关性，好在NSCLC这样的大瘤种，历史上有足够多的临床试验可供参照。首先已经有过文献报道过NSCLC不同机制药物的这种相关性，例如下文就整理了81个临床试验的结果，发现PD-(L)1药物的PFS和OS获益相关性非常高、而VEGF机制药物的相关性却非常低（这里的VEGFR inhibitors包括贝伐单抗等以及一些对VEGFR有活性的小分子抑制剂）。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8351517/然后从我们最关注的PD-(L)1单药和联用化疗治疗1L NSCLC的临床试验（但不包含贝伐单抗），包括上述KEYNOTE和IMpower系列，不难发现整体而言PFS和OS的相关性都比较高，特别是在PFS HR=0.5左右的情况下很少出现OS大翻车的情况（唯一有点偏离的是IMpower-130试验的TPS≥50%亚组，可能因为三级以上不良反应太高导致OS受到影响，甚至比TPS 1-49%亚组的OS绝对值都低一大截）。
接下来就是包含贝伐单抗等VEGF机制药物的临床试验，包括IMpower-150和LEAP系列：前者ABCP与ACP相比在PFS有一定边际获益的情况下，显然并没有明显的OS获益；后者则更是直接在PFS获益明显的情况下，OS出现倒挂现象，细看ORR差距就不明显，DOR曲线出现交叉，安全性如前所述可以说一塌糊涂。这都体现出VEGF药物在1L NSCLC适应症的PFS与OS相关性偏低，到底问题出在血管生成机制本身难以带来更长的OS获益，还是毒性问题导致损害患者的生存期呢？这样在PFS向OS转化问题上就有点微妙了，一边是PD-1的良好相关性、另一边是VEGF的相关性较低，不过考虑到HARMONi-2的PFS获益足够大、给OS留下了较大的容错空间，此外AK-112目前毒性比较可控、给OS可能带来的损害应该不会很大，因而整体来看最终的OS获益还是值得期待。最后一个存在争议的问题，就是HARMONi-2毕竟全都是中国受试者，族群差异以及对中国临床数据可靠性的潜在质疑，都会让这个试验的含金量隐隐地打了折扣。当然，它作为向NMPA申报的注册临床毫无疑议、甚至即便没有拿到OS获益也高确定性获批，但作为向FDA申报则仍需要像HARMONi-3这样的全球多中心且考虑化疗联用的三期临床。我们观察上述以及其他几个1L NSCLC领域的著名临床试验，将全球多中心与中国扩展试验的结果进行对比，不难发现在同一个试验设计下，绝大多数情况中国部分都并不会带来额外的显著性（只有KEYNOTE-407试验例外，可能与中国扩展试验样本量仅有125例有关）。
特别是HARMONi-2与KEYNOTE-042中国拓展试验相比，不仅是族群，而且在基线的鳞癌比例、PD-L1表达情况、脑转移比例等都比较接近，因而二者结果更加可比。在KEYNOTE-042中国试验中，K药单药的mOS为20.2mo、mPFS为6.3mo 、ORR为31.3%；在HARMONi-2试验中，AK112与K药单药的mPFS对比是11.14mo vs 5.82mo、ORR对比是50.0% vs 38.5%，与前者确实数据相当吻合，也侧面印证这个试验数据的扎实可靠。综上所述，HARMONi-2试验到目前为止毫无争议取得了值得起立鼓掌的重要里程碑，AK-112与K药单药对照体现出非常显著的PFS获益和响应率提升，安全性也展现出此前预期的优势，经过与各个方向其他临床试验对比也可以认为目前的数据可靠性较高，有望在1L NSCLC这个肿瘤领域的最重要阵地上站住脚跟。
同时，我们也必须清醒地看到，试验结果并没有全部揭晓，产品与在全球获批这个适应症更是还有相当距离需要继续躬身前行，包括观察期较短、PFS与OS获益之间的相关性、不良反应发生率提高对OS的潜在影响等疑问也客观存在，最终仍需要静待OS数据为这个试验一锤定音，以及Summit后续在海外推动的其他临床试验才能支持全球获批。
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