Revolution Medicines这家公司对笔者而言一直是个迷，总会在意向不到的地方来个猝不及防的转向，以至于总处在转角遇到爱和转角碰见鬼的泼松分布中。
7月15日，公司发布了其pan-RAS(ON)抑制剂RMC-6236在治疗PDAC的1b期临床数据，有望直接将此疾病的生存期拉长数倍，可谓技惊四座；而恰是这个管线在去年10月ESMO上的PDAC早期响应率数据，被认为略显平庸，导致股价暴跌。同时，在这惊艳的数据中，字里行间也依然包含着丝丝隐忧，结合公司过往的一贯抽风调性（坦率说收购EQRx真是把我看得一愣一愣到现在回不过味来），总让人捏一把汗是不是又要在哪儿翻一把车。
https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a众所周知PDAC是个非常缺少有效治疗手段的恶性肿瘤，5年生存率仅13%、其中对转移患者则仅有3%，于是PDAC以全美每年仅6万新发患者却导致了排名前三的肿瘤死亡。目前无论在一线、还是在后线，基本只有以5-FU和吉西他滨为基础的化疗组合。对于2L PDAC，mPFS在2.0-3.5个月，mOS在6.1-6.9个月，ORR不超过17%；即使是1L PDAC，如FOLFIRINOX或者吉西他滨+白紫，mPFS也就能做到5.5-6.4个月，mOS做到8.5-11.1个月，ORR做到23-32%。在去年10月ESMO上初步披露了RMC-6236的响应率，在46例2L PDAC患者中仅有9例PR（其中还有4例是uPR），ORR为20%、与吉西他滨+紫杉醇在GEMPAX研究中的水平相比并无显著优势，而且肿瘤缩小比例最大的4例患者全都在80-160mg等中低剂量组，诸多现象导致市场普遍认为结果不及预期，当晚股价一度暴跌55%。
https://www.revmed.com/wp-content/uploads/2023/10/2023_ESMO_MULTI_Arbour_Investigator-presentation.pdf然而，本次RMC-6236用逆天的生存期结果一举翻身：对于2L PDAC，PFS在KRAS G12X和所有RAS突变患者中分别是8.1和7.6个月、与化疗组合的2.0-3.5个月相比翻了两倍以上，OS虽未成熟但已远超8.5个月、也完胜化疗组合的6.1-6.9个月；对于3L+患者，同样PFS的优势也有两倍以上；虽然尚无针对1L患者的数据，但即使以RMC-6236在2L的PFS都已经可以完胜化疗在1L的水平，因此未来完全有冲击1L的底气。优于已获批KRAS G12C抑制剂在PDAC的药效
虽然Amgen和Mirati的KRAS G12C抑制剂打破了不可成药魔咒，但其带来的临床获益一直不令人满意，以至于FDA的完全批准一再推迟，这两个药去年一共才3亿多销售额。这两个抑制剂都是通过结合将KRAS G12C锁定在非活性GDP构象、即RAS(OFF)，而RMC-6236则试图通过与CYPA一起结合到活性GTP构象的RAS，形成CYPA-Drug-RAS三元复合物，即RAS(ON)。Revolution的这一套分子胶设计，基于对RAS靶点多年研究探索、又边际地提出一种并不太跳脱的改进方式，很符合笔者对“步进式”创新的审美。https://ir.revmed.com/static-files/0f872b58-5948-4dac-a023-84b5e2f36a34在这一开一关的设计中，至少在胰腺癌领域已经展现出阶段性的验证成果。2022年底，Amgen在NEJM发表了Sotorasib在KRAS G12C突变胰腺癌的1/2期临床结果，在38例患者中，mPFS为4.0个月、mOS为6.9个月、ORR为21%。https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2208470在去年ASCO上，Mariti公布了Adagrasib在KRAS G12C突变实体瘤的二期临床KRYSTAL-1试验结果，在21例胰腺癌患者中，mPFS为5.4个月、mOS为8.0个月、ORR为33.3%。https://doi.org/10.1200/JCO.23.00434在去年ESMO上，益方公布了D-1553在KRAS G12C突变胰腺癌的1/2期临床结果，在10例患者中，mPFS为8.54个月、ORR为50%（1cCR+3cPR+1uPR），应该说这个结果也相当炸裂，但毕竟样本量太小、且G12C和整个RAS突变人群也很难可比。https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2023/attendee/confcal_2/presentation/list?q=1622P首先是一期临床结果对后续三期临床的支持力度问题。一期临床从10mg爬坡到400mg，然而披露的只有160-300mg QD剂量的汇总，从低剂量开始的趋势如何，以及RP3D 300mg剂量组的具体数据如何，皆不得而知；以及，将RAS G12X作为主要人群、而将其他RAS突变患者作为次要终点，似乎从现有临床结果中也并找不到足够的支撑，毕竟目前看这两个人群的生存期相当接近。其次是安全性问题。从去年ESMO发布的整体初步结果（包括NSCLC和PDAC适应症）到本次披露，皮疹、腹泻、疲倦、心电图QT等TRAE发生率都有一定程度的增加，好在都没有到停药的地步。还有本次披露的PDAC患者基线要好于去年ESMO的版本，患者接受过治疗的中位线数从3降低到2，以及发现3L+患者的PFS远低于2L，最终三期患者被框定在2L范围内。
无论如何，RMC-6236都在胰腺癌这个难如登天的瘤种上打开了一道缺口，后续能否以此为起点继续为RAS通路正名，或者继续领衔冲击肺癌，都还是未定之数。希望Revolution Medicines将来能一步步越走越稳，最终让前期这深一脚浅一脚的惊吓，成为辉煌征程中的小小插曲。
