Alnylam作为笔者的2.5个信仰股之一，最近的日子相当不好过，RNAi平台在ATTR -CM适应症的征途可谓命途多舛。早在两年前，我还自信满满地用“王者再临”来庆贺Patisiran的APOLLO-B三期临床结果（参见【药海听涛】RNAi王者再临：Alnylam三期临床APOLLO-B正在敲开ATTR-CM大殿之门），然而在去年10月最终被FDA的CRL拒之门外，再加上今年初Vutrisiran的HELIOS-B三期临床又更改终点并推迟公布结果，这使得公司的TTR franchise只能在狭窄的ATTR-PN适应症里挣扎，一下子看起来前途暗淡。![]()
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黑夜漫漫，另一位“太阳神”终于降临人间，Alnylam公布了二代TTR RNAi药物Vutrisiran的HELIOS-B三期临床topline结果，总算在ATTR-CM适应症以及Alnylam的身上洒下温暖的光芒。我们将对比目前在ATTR-CM领域最有竞争力的几个品种，来审视Vutrisiran未来的前景。HELIOS-B试验共入组了655例患者，最受关注的无疑是基线就使用Tafamidis的那40%。![]()
https://alnylampharmaceuticalsinc.gcs-web.com/static-files/7bd799e2-0673-4ce5-8cd5-9a3a749d844e无论是联用Taf、还是单药，Vutrisiran都达到了所有的主要和次要临床终点，公司不吝溢美之词用了“this indeed is a home run”。![]()
在最重要的生存期终点上，全人群和单药的全因死亡HR分别是0.645和0.655，低于Tafamidis的0.70，而且联用看起来还略胜一筹，这有可能成为支撑Vutrisiran走向一线的重要依据；全人群和单药的全因死亡和心血管事件综合终点的HR分别是0.718和0.672，显著高于全因死亡的HR，可能隐含着心血管事件上的获益偏低些（此前调整临床终点时就去掉了多个心血管相关的次要终点），而且这个综合终点的p值也都明显高于Acoramidis（0.0008）和Tafamidis（<0.001）。
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安全性方面，Vutrisiran与安慰剂组在AE、SAE、停药比例上均无显著差异，甚至还都比安慰剂更低一些。![]()
后续在8月底ESC将公布的完整结果中，最值得进一步关注的就是包括生存期的分离情况以及联用Taf亚组的具体数据。![]()
ATTRibute-CM试验的主要终点采取了包括全因死亡、心血管住院、NP变化和6MWD变化在内的层级复合终点，胜率比分别为1.8/1.4/1.5，p<0.001。![]()
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2305434全因死亡KM曲线从第19个月开始分离，30个月时死亡率19.3% vs 25.7%，相对风险比RRR=25%，后续需要重点关注与Vutrisiran的表现对比；全因死亡与心血管住院的综合终点KM曲线从第3个月就开始分离，HR=0.645、p=0.0008，这个表现很可能优于Vutrisiran，大概这也是之前BridgeBio阴阳Alnylam需要达到很高bar的底气来源。![]()
https://investor.bridgebio.com/static-files/b13ce4bc-3aa6-4063-9ee6-a0b93450ae81![]()
https://investor.bridgebio.com/static-files/e563c8ea-279c-4305-80b0-8ede7bdf965c年度心血管住院事件为0.22 vs 0.45，RRR=0.496、p<0.0001，这也显著优于Tafamidis；30个月时的心血管死亡率为14.9% vs 21.3%，RRR=30%，这与Tafamidis持平。![]()
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30个月时Acoramidis与安慰剂组相比，NT-proBNP较基线下降45% vs 9%，6MWD较基线下降40% vs 22%。
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Acoramidis的安全性也不错，AE和SAE也都比安慰剂组更低，只有因AE而停药比例略高一点。![]()
作为首个获批的ATTR-CM药物，Pfizer这款药在近12个月的销售额已经高达38亿美元，印证了这个领域的巨大商业价值的同时，也成为后续挑战者的替代冲击对象。ATTR-ACT三期临床同样是采取层级复合终点，包括全因死亡和心血管住院，胜率比1.70，p<0.001。![]()
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1805689?url_ver=Z39.88-2003全因死亡KM曲线从第18个月开始分离，30个月时死亡率为29.5% vs 42.9%，HR=0.70，p=0.0259，看起来与Acoramidis相近，略逊于Vutrisiran。![]()
年度心血管住院事件为0.48 vs 0.70，RRR=0.68，这一点被Acoramidis大幅超越。
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30个月时Tafamidis与安慰剂组相比，6MWD较基线额外下降75.68m，KCCQ-QS较基线额外下降13.65，NT-proBNP较基线额外下降2,181。![]()
Tafamidis的SAE和停药比例的绝对值显著高于Vutrisiran和Acoramidis，但与安慰剂组相比也并未更高。
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整体而言，HELIOS-B的结果无疑是巨大的胜利，至少使得Vutrisiran获批ATTR-CM适应症应该已经高度确定，后续是否有可能成为一线疗法，以及能取得多大市场份额，还很依赖公布完整数据后与其他药物的对比。考虑到ATTR-CM仍是一个治疗率不足20%的蓝海市场，Alnylam也反复强调“it's a wide open market”，眼下能看到的几个药物或许都还有非常广阔的跑马圈地空间，而Vutrisiran毕竟手握三个月给药一次的便利性优势，未来业绩大有可期。
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最后到了喜大普奔的晒(de)仓(se)环节，终于证明信仰也可以挣钱~
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