AME临床研究评论|奥希替尼作为T790M阴性EGFR突变型NSCLC的二线治疗有效吗?

学术   健康   2024-08-08 17:28   北京  
医学评论英文版原文:Economopoulou P, Kotsantis I, Psyrri A. Is osimertinib effective as 2nd line treatment in T790M-negative EGFR mutant NSCLC? AME Clin Trials Rev 2024;2:25.

被点评研究:Takeda M, Shimokawa M, Nakamura A, et al. A phase II study (WJOG12819L) to assess the efficacy of osimertinib in patients with EGFR mutation-positive NSCLC in whom systemic disease (T790M-negative) progressed after treatment with first- or second-generation EGFR TKIs and platinum-based chemotherapy. Lung Cancer 2023;177:44-50.


奥希替尼作为T790M阴性EGFR突变型NSCLC的二线治疗有效吗?

Panagiota Economopoulou , Ioannis Kotsantis, Amanda Psyrri

Oncology Unit, 2nd Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital, Haidari, Greece

翻译:陈建乐

关键词:奥希替尼;表皮生长因子受体 (EGFR);T790M 突变;耐药机制

引言

晚期非小细胞肺癌(NSCLC)是一种异质性疾病,近年来,我们见证了由众多基因突变作为预后和预测性生物标志物引导的精准医疗方法的发展。在一部分肺腺癌患者中经常观察到表皮生长因子受体(EGFR)基因突变,这些患者通常具有无吸烟史或轻度吸烟史、女性、亚洲或东亚血统等典型人口特征[1]。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TK)奥希替尼是目前针对常见EGFR突变(第19号外显子缺失和第21号外显子L858R突变)患者的一线标准治疗药物。此外,美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)也批准其作为携带EGFR T790M突变的患者的一线治疗或在使用第一代或第二代TKI治疗后疾病进展时的治疗。

原文

在本评论随附的原文中,Takeda等进行了一项Ⅱ期试验,以评估奥希替尼作为二线治疗对EGFR突变型NSCLC患者的疗效,这些患者在接受第一代或第二代EGFR TKI治疗后疾病出现进展,并且这些患者没有携带EGFR T790M突变[2]。作者在尝试解决奥希替尼在非T790M突变患者出现耐药情况下的有效性这一存在已久的问题方面值得称赞。奥希替尼对已经接触过第一代或第二代TKI的携带EGFR突变的患者有效吗?值得注意的是,本研究中纳入的患者已经接受了基于铂类的化疗,尽管化疗的时间长短没有明确说明。

这项Ⅱ期研究包括两个队列:队列一包括孤立性中枢神经系统(CNS)进展患者,队列二包括全身疾病进展患者。作者只报告了队列二的结果,因为在论文发表时队列一仍在招募。该研究的主要终点是客观缓解率(ORR),定义为放射学上部分或完全缓解,由独立审查委员会评估。在评估奥希替尼治疗第一代或第二代EGFR TKI治疗后疾病进展的携带EGFR突变的NSCLC患者中的疗效和安全性的Ⅰ期研究中,奥希替尼在没有携带EGFR T790M突变的患者中的ORR为21%,中位无进展生存期(PFS)为2.8个月[3]。根据这些已发表的数据,本研究中奥希替尼达到的假定ORR为25%。

该研究达到了主要终点,ORR为29.1%,超过了初步分析所需的阈值反应率。事实上,奥希替尼产生的ORR在数值上略高于Ⅰ期AURA研究中一个相似亚组患者的ORR(21%)[3]。正如作者精心指出的那样,这可以用参与Ⅰ期AURA试验的患者中使用奥希替尼的剂量不同来解释。然而,由于奥希替尼在本研究中产生的ORR和PFS高于标准三线化疗方案,如多西他赛或培美曲塞(8%~9%)[4],作者认为奥希替尼可以作为第一代或第二代TKI治疗后疾病进展的患者的潜在第三线选择,鉴于他们已经接受过基于卡铂的化疗方案。

第一个问题

那么,如何将Takeda等人的Ⅱ期研究纳入当前的临床实践呢?鉴于具有里程碑意义的Ⅲ期FLAURA试验显示的使用奥希替尼患者PFS(18.9个月 vs 10.2个月,P<0.001)和总生存期(OS)(38.6个月 vs 31.8个月,P=0.046),与厄洛替尼或吉非替尼相比存在显著差异[5,6],在大多数国家中,奥希替尼现已被确定可作为携带EGFR突变的晚期NSCLC患者,至少对于作为携带常见EGFR突变(第19号外显子缺失和第21号外显子L858R突变)患者的标准一线治疗药物。目前,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南和欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南都支持这一观点。因此,这项研究的结果在当前第一代和第二代TKI不再被视为标准的一线治疗的日常实践中不容易复制。这一点也被作者指出是他们研究的局限性。一个例外可能是携带不常见EGFR突变的患者,例如S768I、L861Q和G719X。在一项Ⅱ期(LUX-Lung2)和两项Ⅲ期试验(LUX-Lung3和LUX-lung6)的联合试验后分析中,阿法替尼在携带这些突变的患者中显示出有希望的结果,根据突变的不同,ORR在78%~100%间波动,PFS在8.2~14.7个月间波动[7]。值得注意的是,现实生活中的回顾性数据还显示,奥希替尼在携带EGFR突变(主要是G719X和L861Q)的患者中具有显著活性[8]。尽管如此,当阿法替尼作为这些患者的一线治疗时,奥希替尼可能是后期治疗选择。

第二个问题

从这项研究中产生的第二个问题是,在为携带EGFR突变的NSCLC患者选择可能的治疗方案时,我们应仔细探索现有的治疗手段。确实,第一代TKI获得性耐药的最重要机制是继发性T790M突变。据报道,其他罕见的继发性EGFR突变,如L747S、D761Y和T854A,也是吉非替尼或厄洛替尼耐药的原因。一些病例报告表明奥希替尼在这些病例中可能有效[9,10]。激活替代的旁路或下游通路是第一代TKI耐药的一个关键机制,其中最常见的是HER2过表达或HER2突变[11]。T-DM1、曲妥珠单抗-德鲁替康和抗HER2 TKI吡咯替尼均在HER2突变的NSCLC中显示出活性[12,13]。MET扩增可以通过奥希替尼和赛沃替尼进行靶向治疗。此外,在第一代TKI治疗后疾病进展的患者中有1%~2%产生了KRAS、BRAF和PI3KCA基因的突变,这些突变可以用相应的靶向药物治疗,如索托拉西布、达拉非尼/曲美替尼和PI3K抑制剂[11]。3%~14%的患者表现出小细胞癌或鳞状细胞癌形态学转变,这些情况可以用铂类化疗药物治疗[14]。随着精准医学的发展和篮子试验被设计出来,凭借在疾病进展过程中发现的背景分子改变,越来越多的新型靶向药物可用,并产生更高的反应率和疾病控制率。另一方面,最近在携带EGFR突变患者中进行的Ⅱ期研究(如ILLUMINATE和IMpower151)仅显示免疫治疗组合的适度活性[15,16],因此削弱了免疫治疗在携带EGFR突变的NSCLC患者后期治疗中的作用。

第三个问题

接下来,出现的另一个重要问题是肿瘤内异质性。应该祝贺本研究的作者能够获得用于EGFR T790M突变验证的组织样本。然而,疾病进展时的小组织样本可能无法完全代表整个肿瘤,并且可能有未检测到的 T790M 突变。事实上,作者也指出这一点是他们研究的局限性。液体活检是一种基于血液的微创方法,具有实时监测分子改变的潜力。在AURA研究中,有31%的组织样本不存在EGFR T790M突变的参与试验的患者,取得的血浆样本捕获到额外的EGFR T790M突变[17]。在未来的试验中,应要求使用匹配的组织和血浆样本作为入组条件,以更好地检测相应的分子改变。

第四个问题

最后,尽管在这项研究中未调查奥希替尼有效性的分子基础,但奥希替尼在未携带T790M突变的病例产生耐药中是否发挥作用的问题在很大程度上仍未得到解答。在这项研究中观察到的奥希替尼的有效性是否归因于其对其他耐药机制的治疗活性,比如MET扩增、HER2过表达,以及其他突变如KRAS、BRAF和PIK3CA,还是仅仅因为漏检了T790M突变(例如由于缺乏配对液体活检而导致未检测到)?这仍然是一个重要的问题,可能需要进行临床前研究或额外的早期临床试验来解决。

总结

总之,基于这项Ⅱ期研究,奥希替尼可能成为未携带T790M突变患者在使用第一代和第二代TKI治疗后疾病进展时的潜在后续治疗选择。然而,一些局限性阻碍了这些结果在临床实践中的广泛应用。设计比较奥希替尼与三线标准化疗方案的前瞻性试验在这类患者中是不可行的,尤其是在FLAURA研究结果确立奥希替尼为标准一线治疗药物后[5,6]。然而,对于接受第二代TKI阿法替尼治疗的携带罕见EGFR突变的患者亚组来说,这种方法可能有益。鉴于奥希替尼在出现中枢神经系统转移中的高效性,Takeda等人的研究中针对这一患者群体的试验结果可能会很有趣并且值得期待。另一方面,多种耐药机制正在出现,相应的高响应率靶向药物也越来越多。下一代测序是当疾病进展时检测新型分子变化的基石,但匹配的液体活检可能优化结果,从而改进EGFR突变患者的治疗选择。

参考文献

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(本译文仅供学术交流,实际内容请以英文原文为准)

译者:陈建乐


 


陈建乐,南通大学附属医院胸外科副主任(主持工作),主任医师,医学博士,硕士研究生导师,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会青年委员、江苏省医师协会胸外科分会委员、江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员、江苏省“333 工程”培养对象、江苏省“六大人才高峰”高层次人才、江苏省“科教强卫工程青年医学人才”。主持省部级及市厅级课题五项,发表SCI论文十余篇,主编专著两部。擅长胸外科肺、食管、纵隔及胸壁疾病的诊治。

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