将晚期肺癌患者中成熟的治疗策略进一步前移至围手术期治疗是常见的做法，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等疗法，率先在晚期患者中拿到适应症，随后陆续获得术前新辅/术后辅助或者整个围手术期治疗的适应症。唯独抗血管生成治疗，临床获应用已经20年左右的时间，但始终未能在新辅助治疗领域更进一步(术后辅助治疗已经确认无效)。当然，抗血管生成治疗的作用机制可能是限制其在新辅助治疗领域应用的重要原因。一方面，血管内皮细胞生长因子(VEGF，血管靶向治疗的主要作用靶点)参与新生血管形成，对VEGF的抑制可能会延迟伤口愈合；另一方面，血管靶向治疗所导致的“出血”及“高血压”这一不良反应，可能导致术中出血风险增加，因此，血管靶向治疗很少应用于新辅助治疗也就合情合理。但理论毕竟只是理论，实际情况如何？来看两项临床研究。
第一项研究发表于CCR杂志，来自日本国家癌症中心，探索了帕博利珠单抗(针对PD-1的免疫检查点抑制剂)联合雷莫芦单抗(血管靶向治疗，主要作用于VEGFR2)在PD-L1表达阳性患者中的疗效及安全性。这项单臂、前瞻性临床研究共纳入24例IB-IIIA期NSCLC患者，如果怀疑患者为N2转移，需要取得组织病理学依据，符合入组标准的患者给予术前2周期帕博利珠单抗(200mg)联合雷莫芦单抗(10mg/kg)治疗，末次治疗后4-8周接受手术，术后辅助治疗由研究者自行决定。主要研究终点为MPR。
研究结果显示，IB、IIA、IIB及IIIA期患者分别入组1例、4例、9例和10例患者，腺癌和鳞癌患者占比各半，PD-L1≥50%的患者占比为38%，共计22例患者接受手术(1例患者疾病进展，1例患者出现肺炎而未能手术)，20例患者接受R0切除。ORR为29.2%，全组患者的p-CR和MPR分别为25%和50%。中位随访时间为28.0个月，2年RFS率为82.6%，2年的OS率为95.7%。
全组患者的病理缓解
从安全性看，整体患者任何级别不良反应发生率为73.9%，3度及以上不良反应发生率为37.5%，无4度及以上不良反应发生。手术相关的任何级别不良反应反应发生率为90.9%，3度以上手术相关不良反应发生率为13.6%，包括1例术中肺动脉损伤、1例术后胸腔出血、1例术后窦道形成，1例患者需要2次手术。末次给药至手术时间的中位值为53天，1例患者出现手术时机延迟。
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另一项研究发表于JTO杂志，来自中国学者。这项研究探索了卡瑞利珠单抗(一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂)联合多靶点抗血管生成药物——阿帕替尼新辅助治疗的疗效及安全性。这项单臂、II期临床研究纳入组织病理学确认的IIA-IIIB期NSCLC患者，符合入组标准的患者接受3周期卡瑞利珠单抗(200mg，每3周一次)联合阿帕替尼(250mg，口服5天休息2天，共计6周)，末次治疗后3-4周患者接受手术。主要研究终点为MPR。
研究共纳入78例患者，IIIA和IIIB期患者占比分别为51%和14%，鳞癌患者占比为76%，35%的患者为N2，14%的患者PD-L1表达大于等于50%，末次治疗至手术的中位时间为37天，5例患者(8%)出现手术时间延迟，2例因不良反应，3例因新冠感染。65例(83%)患者接受手术，所有接受手术的患者均为R0切除。7例(11%)的患者出现术后并发症，1例患者术后3天死于呼吸衰竭，1例患者术后30-90天死因不明。65例接受手术切除的患者，MPR和p-CR分别为57%和23%，研究观察到了鳞癌患者比腺癌患者更好的获益，MPR分别为64%和25%，p-CR分别为23%和0%。术前ORR为52%。
患者的病理缓解
从安全性数据看，5%的患者出现新辅助治疗相关的3度及以上不良反应，无出血相关的3度及以上不良反应出现。
总结与思考
从上述两项研究展示的数据看，联合血管靶向治疗似乎并未出现非常严重的出血情况而导致手术并发症，疗效较单纯化疗也有所提高，但是，一方面这只是小样本研究者发起的研究，通常，早期的小样本研究数据往往偏于乐观(考虑一下NADIM研究数据，85%左右的MPR和60%左右的p-CR，后续没有任何一个III期临床研究做出如此惊艳的数据)，另一方面，当前的标准治疗已经更改为化疗+免疫，这一组合的III期临床研究数据并不比血管靶向+免疫更差，击败当前标准治疗存在困难。
参考文献：
DOI：10.1158/1078-0432
DOI：10.1016/j.jtho.2023.02.019
来源丨肿瘤论坛
作者丨sk张波
编辑丨郭筝
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