编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期特邀天津医科大学肿瘤医院王长利教授接受专访，深入解析ALTER-L043研究的主要研究成果，分享可切除非小细胞肺癌（NSCLC）治疗策略。
王长利
天津医科大学肿瘤医院
主任医师，教授，博士生导师
天津市肺癌诊治中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会名誉主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
中国转化医学联盟胸部肿瘤外科专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
Q1：今年ESMO IO大会上，由您牵头开展的ALTER-L043研究更新结果以壁报的形式公布，引起广泛关注。作为主要研究者，请您分享一下开展该项研究的初衷和背景？
王长利教授：
根据国家癌症中心最新发布的监测数据显示，肺癌是我国发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤[1]，不仅危害患者身体健康，还带来极大的经济负担。对于II-III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，外科手术是当前主要的治疗方式，辅以铂类药物为基础的围术期治疗在一定程度上延长了患者的总体生存时间，但其改善幅度仍然有限。因此，如何进一步优化治疗策略，提高生存率和生活质量，仍是临床研究的重点方向。
近年来，在早中期可手术NSCLC患者的治疗中，围术期免疫治疗取得了显著进展。从Checkmate-816、CheckMate-77T到RATIONALE-315等，已有多项III期随机对照研究相继报告了积极的结果，证实了免疫治疗在围术期治疗中的重要价值。但部分患者在免疫治疗后未达到病理完全缓解（pCR），依然存在较高复发和转移的风险。
安罗替尼是目前临床常用的一种口服抗血管生成药，可阻断VEGFR、PDGFR、FGFR和c-kit等多个靶点[2-5]，通过促进肿瘤血管基质重编程、改善肿瘤细胞重编程、调节肿瘤免疫微环境重编程等三方面，全面调控肿瘤微环境重编程；尤其在与免疫和/或化疗联用时，还可发挥协同增效的作用[6-8]。
在此背景下，我们结合临床实际和既往研究经验，设计了ALTER-L043研究，旨在探索可切除IIB-IIIB期NSCLC患者接受以新型PD-1抑制剂派安普利单抗为基础的联合安罗替尼和/或化疗在围术期全程治疗中的疗效和安全性。
Q2：近年来，免疫治疗在NSCLC围术期治疗中的探索如火如荼。您认为ALTER-L043研究作为对新型治疗方案的探索，有哪些亮点或特色？能否详细介绍一下这项研究的方法和主要结果？
王长利教授：
ALTER-L043研究是一项多中心II期临床研究[9]，所纳入的患者为驱动基因阴性可切除IIB-IIIB（N2）的NSCLC患者。患者入组后以1：1：1被随机分配至A、B、C三组，接受3～4周期的新辅助治疗：派安普利单抗＋化疗＋安罗替尼（A组）、派安普利单抗＋化疗（B组）、派安普利单抗＋安罗替尼（C组）；并在手术后接受不超过1年的辅助治疗：予以派安普利单抗＋安罗替尼（A、C组）、派安普利单抗单药（B组）。研究的主要终点为主要病理缓解（MPR）率，次要终点为客观缓解率（ORR）、病理完全缓解率（pCR）、无事件生存期（EFS）、1年EFS率、总生存期（OS）以及安全性。
截止2024年9月30日，共入组90例患者，符合疗效评估标准的86例，其中A组27例、B组29例、C组30例，中位随访时间为15.3个月。A、B、C三组患者新辅助治疗的ORR分别是77.8%、58.6%和63.3％。三组患者接受根治性手术切除率分别为92.6%、89.7%和70.0%，三组患者的MPR率分别为76.0%、57.7%和52.4%，三组患者的pCR率分别为52.0%、50.0%和38.1%。三组中位EFS尚未成熟，但对比历史数据来看，较高的pCR率可能预示着更长的EFS。
安全性方面，A、B、C三组均良好可控。三组患者3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别26.7%、16.7%和10.0%，A、B组仅有1例患者出现因TRAEs所致的停药，未出现TRAEs所致的死亡。
本研究研究结果有三点值得我们关注：其一是客观缓解率，相较于当前标准模式B组（派安普利单抗＋化疗），A组（派安普利单抗＋化疗＋安罗替尼）和C组（派安普利单抗＋安罗替尼）的ORR均有显著提升，提示含安罗替尼的四药联合A组以及“去化疗”C组方案均能在术前为患者带来良好的缩瘤效果，降低了手术难度，也使更多患者有望接受创伤更小的微创手术；其二是病理缓解率，A组（派安普利单抗＋化疗＋安罗替尼）的MPR率高达76.0%，“去化疗”C组（派安普利单抗＋安罗替尼）的MPR率亦可达到52.4%，不逊于标准的免疫联合化疗模式；最后是安全性方面，含安罗替尼的四药联合A组以及去化疗C组的不良事件发生率与B组基本相似，并未因为抗血管生成药物的加入而增加手术难度和相关不良事件发生风险。总体来说，派安普利单抗＋化疗＋安罗替尼方案、派安普利单抗+安罗替尼的“去化疗”方案均有可能成为驱动基因阴性可切除NSCLC患者的全新治疗方案，为患者带来更多选择和更大临床获益。目前，ALTER-L043研究还在进行中，让我们共同期待其最终的结果。
Q3：请您结合ALTER-L043研究的主要结果，谈谈该研究对围手术期NSCLC临床应用及未来探索的价值及意义。
王长利教授：
近年来，随着抗血管生成药物联合免疫/化疗可发挥协同增效的优势被业界逐步认可，其用于围术期对于外科手术的影响成为了热议的话题。实际上，多项研究一致表明，围术期抗血管生成药物的联合应用对手术的影响是非常积极的。
有部分外科同行可能会担心抗血管生成药物用于新辅助或者围术期治疗会增加手术难度——在临床实践中确实会遇到手术难度较大的病例，但这更多源于患者本身的疾病阶段而非单纯由抗血管生成药物带来的。从我个人及团队的研究经验来看，将抗血管生成药物应用于围术期并未增加手术难度，也没有引发新的问题。对于原本无法手术的患者而言，在新辅助免疫治疗基础上加入抗血管生成药物有可能进一步缩小肿瘤体积，为更多患者创造手术条件并减少手术伤害，其对于治疗的正面价值不容忽视。此外，术中术后特殊情况及相关并发症的处理等，也是需要我们关注的。
回顾以往的多项研究，新辅助免疫治疗在手术率和手术完全切除率上的表现均不逊于甚至优于化疗，是当前安全且有效的治疗选择。抗血管生成药物的联合，可能通过改善肿瘤微环境、缩小肿瘤体积等方式，为手术创造更多有利条件，提高手术的成功率，改善患者生活质量，为患者更长生存带来积极有益的影响！
参考文献：
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来源｜晴医荟
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