TAP Voice | 胰腺癌 | 2024年12月

文摘   2024-12-18 17:31   上海  

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本期关键词:

胰腺癌


01

免疫细胞的空间相互作用作为特瑞普利单抗联合化疗治疗局部晚期或转移性胰腺导管腺癌疗效的潜在预测因子:一项Ib/II期试验


关键信息

■ 晚期胰腺导管腺癌(PDAC)预后不良,单独使用免疫疗法的疗效有限,但尚未明确免疫联合化疗能产生协同抗肿瘤作用。本次Ib/II期研究旨在评估特瑞普利单抗联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇(GnP)一线治疗局部晚期或转移性PDAC的疗效和安全性,并探索预测性生物标志物(ChiCTR2000032293)。

 研究主要终点是安全性和总生存期(OS),次要终点包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。研究还探索了免疫相关生物标记物,包括PD-L1表达、基因状态、细胞因子水平和肿瘤免疫微环境(TIME)的空间特征。

■ 该研究未观察到严重治疗相关不良事件或4级免疫相关不良事件。72例患者的中位OS为8.9个月,12个月OS率为31.9%,中位PFS为5.6个月,ORR为33.3%,DCR为90.3%。研究显示,较高的PD-L1表达(无肝转移)与较高的ORR相关,但这些因子无法有效区分应答者和非应答者。研究通过多色免疫荧光染色技术对TIME进行分析,发现树突状细胞-辅助性T细胞-细胞毒性T淋巴细胞(DC-Th-CTL)富集的免疫壁龛及其空间相互作用可作为预测应答的主要因子,其曲线下面积为0.8。

■ 该研究表明,GnP联合特瑞普利单抗一线治疗晚期PDAC,具有良好的安全性,并在特定人群中展现出差异化疗效。DC-Th-CTL的空间相互作用,有望作为免疫联合化疗治疗局部晚期或转移性PDAC的疗效预测因子。

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02

恩替诺特联合纳武利尤单抗治疗转移性PDAC的疗效和安全性:一项Ⅱ期临床试验


关键信息

■ PDAC具有低细胞毒性淋巴细胞、高免疫抑制细胞、对免疫检查点抑制剂具有抗药性的特征。临床前PDAC模型显示,HDAC抑制剂恩替诺特能减少髓样细胞免疫抑制,使肿瘤对免疫疗法敏感。这项II期研究(NCT03250273)旨在评估恩替诺特联合纳武利尤单抗治疗晚期PDAC的疗效和安全性。

■ 受试者进行14天恩替诺特(5mg,QW)前期治疗,序贯恩替诺特与纳武利尤单抗联合治疗。主要研究终点为ORR。次要终点包括安全性、缓解持续时间(DOR)、PFS和OS。

■ 2017年11月至2020年11月期间,研究纳入27例可评估患者。3例患者出现部分缓解(ORR为11%,95% CI 2.4%-29.2%),中位DOR为10.2个月。27例患者中位PFS和OS分别为1.89个月(95% CI 1.381-2.301)和2.729个月(95% CI 1.841-5.622)。19例患者(63%)发生≥3级治疗相关不良事件,包括淋巴细胞计数减少、贫血、低白蛋白血症和低钠血症。研究通过CyTOF、mIHC和RNA-seq对外周和肿瘤免疫特征变化进行评估。这项探索性分析显示,恩替诺特增加了树突状细胞的活化和成熟。基因表达分析表明,恩替诺特联合纳武利尤单抗方案可富集炎症反应通路。

■ 该研究未达到主要终点,但恩替诺特联合纳武利尤单抗,在部分PDAC患者中展现出持久反应。髓样细胞免疫调控支持临床前假设,为未来HDAC抑制剂联合免疫方案提高PDAC临床疗效提供基础。

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03

WT1-DC疫苗在晚期PDAC中的应用


关键信息

■ 该研究旨在评估化疗免疫疗法,即肾母细胞瘤1树突状细胞(WT1-DC)疫苗联合多药化疗,治疗不可切除晚期胰腺导管腺癌(UR-PDAC)的安全性、临床疗效和WT1特异性免疫反应。

■ 该研究是一项I期临床试验,纳入局部晚期(n=6)、转移性(n=3)或术后复发(n=1)的UR-PDAC患者,进行一个周期白蛋白紫杉醇+吉西他滨,序贯15剂WT1-DC疫苗治疗。新型WT1肽疫苗,由MHC-II特异性多功能辅助肽、HLA-A*02:01或HLA-A*02:06,以及HLA-A*24:02特异性杀伤肽组成。

■ 研究结果显示,化疗免疫疗法耐受性良好。在可进行预后分析的9例患者中,长期WT1-DTH阳性患者(4例)的临床疗效显著优于短期WT1-DTH阳性患者(5例)。8例患者符合转化手术适应症,并实现R0切除(4例LA-PDAC患者、1例M-PDAC患者和1例复发患者)或R1切除(1例M-PDAC患者),1例LA-PDAC患者确认为不可切除。在4例R0切除的LA-PDAC患者中,3例观察到长期WT1-DTH阳性、胰腺TME出现显著T细胞和PD-1细胞浸润。长期WT1-DTH阳性患者OS≥4.5年。在2次疫苗接种后,长期WT1-DTH阳性患者,产生IFN-γ或TNF-α的WT1特异性循环CD4+ 或CD8+ T细胞的比例显著高于短期WT1-DTH阳性患者;在接种12次疫苗接种后,长期WT1-DTH阳性PDAC患者,循环调节性T细胞和髓源性抑制细胞的比例,均显著低于短期WT1-DTH阳性患者。

■ 在UR-PDAC患者中,包括WT1-DC疫苗在内的化疗免疫疗法,可有效激活WT1特异性免疫反应,从而调节TME并促成转化手术,带来临床疗效。

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参考文献:

[1]Cheng K,et al. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):321. Published 2024 Nov 25.

[2]Baretti M, et al. Nat Commun. 2024;15(1):9801. Published 2024 Nov 12.

[3]Koido S, et al. J Immunother Cancer. 2024;12(10):e009765. Published 2024 Oct 8.

内容由TAP提供

校对:Tide

排版:Vanessa

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