原发性肝癌死亡率位居我国肿瘤死因的第2位。超过90%的原发性肝癌为肝细胞癌（HCC），起病隐匿，早期缺乏特异性临床症状，病情发展迅速，大多数患者在首诊时已经处于中晚期，手术切除效果不佳甚至失去手术机会，死亡率高，对我国人民的生命健康和生活质量造成了严重影响[1]。近年来，随着免疫检查点抑制剂在HCC系统治疗中的应用，有效提升了患者的临床获益[2]。我国原研PD-1抑制剂替雷利珠单抗相继获批晚期肝癌二线、一线适应症，为晚期肝癌患者带来了全新治疗选择。本期由山东省肿瘤医院崔凯教授为大家分享一则HCC相关病例，替雷利珠单抗联合仑伐替尼及HAIC治疗伴门静脉癌栓巨大肝癌患者，疗效PR。
病例分享
崔凯 教授
山东第一医科大学附属肿瘤医院 （山东省肿瘤医院）
肝胆外科、副主任医师、医学博士、硕士生导师
山东省抗癌协会肝胆肿瘤分会青年委员会副主任委员
山东省疼痛医学会临床营养与支持治疗专委会副主任委员
山东省医师协会肝胆胰腔镜微创医师分会常委
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰外科ERAS专委会委员
中国抗癌协会肝脏肿瘤整合康复专委会委员
山东省医学会肝脏肿瘤多学科联合委员会委员
山东省医师协会肝癌多学科综合治疗委员会委员
山东省医师协会组织样本库及转化医学会委员
山东省医师协会肝胆外科医师分会委员
山东省抗癌协会肝胆肿瘤分会委员
山东省抗癌协会胰腺肿瘤分会委员
山东省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗分会委员
山东省研究型医院协会肝癌综合治疗分会委员
山东省研究型医院协会肝胆胰数字医学会委员
山东省老年医学会肝胆胰外科专业委员会委员
山东省公共卫生学会肝胆肿瘤综合治疗防治分会委员
主要从事肝胆胰肿瘤开腹、腹腔镜、机器人等外科手术及综合治疗；先后主持或参与国家级及省级课题4项，获得山东省科技进步一等奖1项（5/12），山东医学科技创新成果三等奖1项（1/6），山东省保健科技奖二等奖1项（1/6）；第一或通讯作者发表学术论文14篇，其中SCI文章11篇，国际发明专利1项，国内发明专利1项。
病例详情
01
基本情况
患者：男，65岁，以“肝癌介入治疗后1个月”为主诉入院。
现病史：患者2023年6月因“腹部不适”在当地医院行上腹部CT检查示：肝右叶巨大肿瘤，呈恶性肿瘤表现，临床诊断巨大肝癌。入住当地医院后给予TACE治疗1次，具体用药不详，介入后出现发热、疼痛等不适，给予止疼、保肝、抑酸抗感染等对症治疗后好转。后为进一步治疗就诊我院。2023年8月入院后复查强化CT检查示：符合肝右叶肿瘤介入治疗术后改变，门静脉右支癌栓形成，建议结合临床；肝右叶及肝左叶小类圆形低密度灶，考虑血管瘤，建议随诊。
既往史：否认慢性病史；既往肝炎病史不详，入院后诊断乙型病毒性肝炎。
02
辅助检查
2023.08.10 实验室检查显示：乙肝：乙肝e抗体 阳性，乙肝核心抗体 阳性；肿瘤标记物：Pivka-Ⅱ:2789.3 mAU/ml，AFP 7966 ng/ml，CA19-9 133.00 U/ml。
2023.08.10 上腹部MR检查显示：肝癌介入治疗后；门脉右支癌栓形成。
2023.08.10 上腹部MR检查
04
MDT讨论
临床诊断：原发性肝癌伴门静脉右支癌栓（CNLC IIIa期）。
治疗方案：拟行HAIC+替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗。
05
治疗经过
2023.09.15 行HAIC联合替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗后首次复查，上腹部CT检查显示：肝癌介入治疗后，门脉右支癌栓形成。实验室检查：Pivka-Ⅱ:62 mAU/ml，AFP 232 ng/ml。
2023.09.15 上腹部强化CT检查
2023.10.24 行2次HAIC联合替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗后，上腹部CT检查显示：肝癌介入治疗后，门脉右支癌栓形成，较前好转。实验室检查：Pivka-Ⅱ:21 mAU/ml，AFP 2.92 ng/ml。疗效评估：PR。
2023.10.24 上腹部强化CT检查
此时评估患者巨大肝癌转化治疗疗效显著，可行手术切除治疗，但患者有恐惧手术心理，拒绝手术，选择继续替雷利珠单抗+仑伐替尼免靶维持治疗。后每间隔3个月定期复查，病情持续稳定，病灶逐渐缩小。
2023.11.28 上腹部CT检查显示：肝癌介入治疗后，门脉右支癌栓形成，较前基本变化不著。实验室检查：Pivka-Ⅱ:29 mAU/ml，AFP 2.43 ng/ml。
2023.11.28 上腹部强化CT检查
2024.04.08 上腹部CT检查显示：肝癌介入治疗后，较前略缩小，门脉右支癌栓形成，较前基本变化不著。实验室检查：Pivka-Ⅱ:26 mAU/ml，AFP 1.77 ng/ml。
2024.04.08 上腹部强化CT检查
2024.07.03 上腹部CT检查显示：肝癌介入治疗后，碘油较前增多，门脉右支癌栓形成，较前基本变化不著。实验室检查：Pivka-Ⅱ:23.06 mAU/ml，AFP 2.21 ng/ml。
2024.07.03 上腹部强化CT检查
2024.10.22 上腹部CT检查显示：肝癌介入治疗后，门脉右支癌栓形成，较前基本变化不著。实验室检查：Pivka-Ⅱ:20.4 mAU/ml，AFP 2.38 ng/ml。
2024.10.22 上腹部强化CT检查
AFP和PIVK-II下降趋势
06
后续治疗方案
替雷利珠单抗+仑伐替尼维持治疗。
不良反应：无不良安全性信号发生，患者耐受度良好。
病例点评
我国肝癌患者多以乙肝病毒感染或肝硬化为背景，肝内肿瘤负荷大，合并门脉癌栓概率大，预后较差[3]。本例患者为巨型肝癌，伴门静脉癌栓，无根治性手术机会。对于无法手术切除的原发性肝癌患者，局部治疗和系统治疗成为首选治疗策略[1]。
近20年来，分子生物学和肿瘤免疫学等学科迅猛发展。多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的开发为晚期HCC患者带来生存获益。与此同时，HCC是一种免疫原性较高的肿瘤，其肿瘤微环境中免疫细胞成分丰富，PD-L1表达增高，提示免疫治疗可能获益[4]。RATIONALE-301研究是一项随机、开放标签、平行对照、全球多中心的III期试验，纳入674例晚期HCC患者，旨在评估我国原研PD-1抑制剂替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。结果显示，替雷利珠单抗和索拉非尼的中位总生存期（OS）分别为15.9个月和14.1个月（HR=0.85），客观缓解率（ORR）分别为14.3%与5.4%，中位持续缓解时间（DOR）分别为36.1个月与11.0个月[5]。基于这一显著的研究成果，国家药品监督管理局（NMPA）于2024年1月批准替雷利珠单抗单药用于不可切除或转移性HCC患者的一线治疗适应证。既往大量研究表明，VEGF通路在肿瘤免疫逃逸中起重要作用，抑制VEGF通路可增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤免疫效应。因此，将免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合有望产生协同增效作用[4]。一项回顾性研究评估了HAIC+替雷利珠单抗+仑伐替尼治疗不可切除HCC患者的疗效和安全性。结果显示，截至2024年10月1日，该试验方案ORR高达71.4%，中位PFS为14.0个月，中位OS达26.0个月[6]。对于不可切除的HCC，以替雷利珠单抗为基础的联合方案具有显著的疗效和可控的安全性。
综合本例患者疾病情况，治疗方案定为替雷利珠单抗联合仑伐替尼系统治疗，以及HAIC局部控制。患者经治后，影像学检查病灶及门脉癌栓逐渐缩小，后持续保持稳定；AFP从初诊时7966 ng/ml 降到2.21 ng/ml；Pivka-Ⅱ从初诊时2789.3 mAU/ml 降到23.06 mAU/ml，实现PR疗效。安全性方面，治疗过程中无不良安全性信号发生，患者耐受性良好。截至2024年10月，患者PFS已超过14个月，有望取得更长生存获益
日前，国家医保局公布了2025年新版医保药品目录，替雷利珠单抗用于晚期HCC一线治疗的适应症将于2025年1月1日正式纳入国家医保，将极大地减轻肝癌患者的经济负担，期待更多晚期HCC患者能从以替雷利珠单抗为基础的联合方案中获益。
参考文献：
[1] 麻元亮.微创医学,2024,19(03):300-302.
[2] 刘博,等.临床肿瘤学杂志,2023,28(04):377-382.
[3] 中国肿瘤整合诊治指南2022.
[4] 徐家豪,等.临床肝胆病杂志,2024,40(11):2306-2314.
[5] Qin S, et al. JAMA Oncol. 2023;9(12):1651-1659.
[6] Sun R, et al. Cell Oncol (Dordr). 2024 Nov 25.
责任编辑丨舒维
版权声明：本平台旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：ONCO@edoctor.work。
