在肺癌精准靶向的治疗时代，分子分型在NSCLC诊疗中的重要性日益凸显，非鳞NSCLC
存在大量致癌基因驱动突变，同时驱动突变基因检测已成为非鳞NSCLC诊疗的重要步骤。肺癌的基因突变位点包括EGFR、 ALK、ROS1、BRAF、MET、KRAS等等，大部分突变位点有对应的靶向药物，但KRAS G12C位点，国内一直无可及的KRAS G12C抑制剂。
【ONCO前沿】特邀云南省肿瘤医院庄莉教授就“KRAS临床机制&药物发展历程”话题为大家详细分享。
KRAS基因编码的蛋白相对分子质量为21000，也称为P21蛋白，其结构包括N端的G结构域和C端的高变区域。KRAS蛋白是一种小型GTPase膜结合蛋白，在细胞生长调节的信号转导中起主要作用，通过激活态（KRAS-GTP）和失活态（KRAS-GDP）之间的转变调节下游信号。KRAS G12C突变是KRAS基因最常见的突变，在中国肺癌患者中KRAS总突变发生率为11.7%，KRAS G12C突变发生率为4.3%。
KRAS突变体长期被认为是一个“难以成药”的靶点，临床上缺乏针对性的靶向药物。2013年发表于Nature的研究在KRAS-G12C突变蛋白的Switch-II区域发现了新的变构位点。这一KRAS-G12C突变体上结合“口袋“的发现催生了小分子共价KRAS抑制剂——格索雷塞。
格索雷塞
ENTERPRISE
格索雷塞是中国首个针对KRAS G12C突变的小分子共价抑制剂，于2020年9月获得FDA首个IND批准，2021年1月获得中国首个IND批准，2022年6月获得突破性疗法认证，2023年12月首个NDA申请获得受理。
格索雷塞的作用机制：选择性靶向GDP结合状态的KRAS G12C蛋白，将其锁定在失活状态，阻断KRAS G12C突变导致的异常信号，且不影响野生型KRAS信号。
格索雷塞在体外细胞实验和动物实验中显示出强效的抗肿瘤活性，对KRAS G12C突变细胞系的抑制作用强于其他KRAS抑制剂，且在多种KRAS G12C突变的异种移植瘤模型中有效抑制肿瘤生长，在KRAS G12C突变的多种不同实体瘤移植模型中均表现出显著的抗肿瘤效果，包括肺癌、肠癌、胆管癌等。同时格索雷塞与靶向药物（如SHP2i、MEKi）和化疗药物（如顺铂、奥沙利铂）等显示出协同抗肿瘤作用，提高了治疗效果。
格索雷塞具有结构优化、精准靶向、深度缓解、改善患者生存等优势，对GDP结合的KRAS具有高选择性，抗肿瘤活性强，血浆游离药物浓度高，脑部等组织暴露量高。格索雷塞在肺癌治疗中展现出优越疗效，同时在肠、胰腺癌等实体瘤中也具有应用前景，有望为KRAS G12C突变患者提供新的治疗选择。
专家简介
庄莉 教授
云南省肿瘤医院，教授、主任医师、科主任、硕士研究生导师
云南省兴滇英才计划“名医” 云南省突出贡献优秀专业技术人才
中国初级卫生保健基金会肺癌脑转移专委会主委
中国呼吸肿瘤协作组云南分会副主委
中国抗癌协会罕见突变与罕见肿瘤专委会常委
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会常委
中国抗癌协会胸膜间皮瘤专委会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会常委
中国抗癌协会支持专业委员会骨髓保护学组副组长
中国老年学和老年医学学会副主委
中国康复医学会慢病专委会常委
云南省转化医学学会胸部肿瘤专业委员会副主委、肿瘤转移分会主委
云南省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主委
云南省医师协会呼吸专业委员会常委
参编中国临床肿瘤学会（CSCO）指南2部，参编8部专家共识，发表SCI论文30余篇，获云南省科技进步二等奖、云南省卫生科技进步奖三等奖多项，主持国家自然科学基金2项、云南省科技厅重点项目、面上项目3项，参与国家自然基金及省部级课题二十余项， 昆明医科大学一流学科团队负责人。
责任编辑｜大麦守望者
版权声明：本平台旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：ONCO@edoctor.work。
