引言
2024年12月10日，默沙东宣布其PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达®）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合放化疗用于国际妇产科联盟（FIGO）2014分期标准下的III-IVA期宫颈癌患者的治疗。此次帕博利珠单抗新适应证的获批基于全球III期临床试验KEYNOTE-A18研究数据，截至目前，帕博利珠单抗是首个且唯一在中国境内获批局部晚期宫颈癌（LACC）适应证的PD-1抑制剂。
破局之路：KEYNOTE-A18研究OS分析结果惊艳
KEYNOTE-A18为一项前瞻性、国际多中心、随机对照的III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合同步放化疗（CCRT）并随后进行近距离放射治疗，对比安慰剂联合CCRT的疗效，主要终点为研究者根据RECIST v1.1确定的无进展生存期（PFS）和OS。
在2024欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-A18研究公布了第二次期中分析的OS结果（摘要号：709O）[5]，这些数据同时发表在《柳叶刀》期刊[6]。研究纳入1060例初治FIGO 2014 IB2-IIB期（淋巴结阳性）或III-IVA期（无论淋巴结阳性或阴性）的LACC患者，按1:1比例随机接受帕博利珠单抗联合CCRT或安慰剂联合CCRT，随后每六周接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗，共15个周期。
KEYNOTE-A18研究设计
截至2024年1月8日，中位随访时间为29.9个月，研究结果显示帕博利珠单抗联合CCRT组36个月的OS率为82.6%，高于安慰剂联合CCRT组的74.8%；两组的中位OS均为NR（HR=0.67；95%CI：0.50-0.90；P=0.0040）。在所有预设亚组中，包括FIGO IB2-IIB期（HR=0.89；95%CI：0.55-1.44）和III-IVA期（HR=0.57；95%CI：0.39-0.83），帕博利珠单抗联合CCRT的获益总体上是一致的。安全性方面，帕博利珠单抗联合CCRT组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为69.1%，而对照组为61.3%，帕博利珠单抗联合CCRT的安全性可控可管理。
KEYNOTE-A18研究的主要终点OS
K药在中国的璀璨获批之路
作为一款备受瞩目的抗肿瘤药物，帕博利珠单抗在国内不断获批新适应证，展现出卓越的实力和广阔的应用前景，目前也是国内获批适应证最多的PD-1抑制剂。自2018年进入中国，帕博利珠单抗已取得17项适应证：
1. 2018年7月20日，NMPA批准帕博利珠单抗治疗经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。
2. 2019年3月29日，NMPA正式批准PD-1抑制剂药物帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。
3. 2019年10月24日，NMPA已经批准帕博利珠单抗适用于由NMPA批准的检测评估为PD-L1 TPS≥1%的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗。
4. 2019年11月25日，NMPA已批准其PD-1抑制剂药物帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。
5. 2020年6月22日，NMPA正式批准帕博利珠单抗单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1 CPS≥10，既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的二线治疗。
6. 2020年12月9日，NMPA正式批准帕博利珠单抗单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1 CPS≥20的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线治疗。
7. 2021年6月11日，NMPA批准帕博利珠单抗用于不可切除或转移性MSI-H（微卫星高度不稳定性）或dMMR（错配修复缺陷）结直肠癌（CRC）患者的一线治疗。
8. 2021年9月3日，NMPA批准帕博利珠单抗用于食管癌全人群一线治疗。
9. 2022年10月9日，NMPA批准帕博利珠单抗单药用于治疗既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝细胞癌（HCC）患者。
10. 2022年11月7日，NMPA批准帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1 CPS≥20的早期高危三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗。
11. 2023年9月8日，NMPA批准帕博利珠单抗用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）成人晚期实体瘤患者，其中包括既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的结直肠癌患者，及既往治疗后疾病进展且无满意替代治疗方案的其他实体瘤。
12. 2023年12月18日，NMPA批准帕博利珠单抗联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，用于局部晚期不可切除或转移性HER-2阴性胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJC）患者的一线治疗。
13. 2024年2月4日，NMPA批准帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性BTC患者的一线治疗。
14. 2024年6月25日，NMPA批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于PD-L1 CPS≥1的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJC）患者的一线治疗。
15. 2024年9月14日，NMPA批准帕博利珠单抗用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗。
16. 2024年12月3日，NMPA批准帕博利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于可手术切除的II、IIIA和IIIB期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
17. 2024年12月10日，NMPA批准帕博利珠单抗联合放化疗用于FIGO 2014 III-IVA期宫颈癌患者的治疗。
作为免疫治疗药物的先行者，帕博利珠单抗持续引领肿瘤免疫治疗的变革！自2018年在中国获批上市，已迅速扩展至17项适应证，覆盖黑色素瘤、肺癌、食管癌、结直肠癌、头颈部癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、胆道癌、宫颈癌及MSI-H实体瘤等领域的治疗。随着帕博利珠单抗在国内首个宫颈癌适应证的获批，我国LACC的治疗也迈入了免疫治疗新时代！
参考文献：
[1] 郑荣寿, 等. 中华肿瘤杂志,2024,46（6）：221-231.
[2] Monk BJ, et al. Int J Gynecol Cancer, 2022,32(12):1531-1539.
[3] 江萍, 等. 中华放射肿瘤学杂志,2024,33（10）：893-901.
[4] 周莉, 等. 中国实用妇科与产科杂志,2019,35（10）:1116-1119.
[5] Lorusso D, et al. ESMO Congress 2024, Abstract 709O.
责任编辑丨倚栏听风
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