小细胞肺癌（SCLC） 是一种低分化的高级别神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%，其中约30% 确诊时为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）[1]。相较于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的临床重视程度，LS-SCLC更容易被忽视且治疗手段较为单一，超过85%的患者很快复发，并对后线治疗产生耐药性。近年来，免疫治疗在SCLC中取得长足进展[2]。针对中国人群的大型Ⅲ期临床试验RATIONALE-312研究，证实了PD-1抑制剂替雷利珠单抗在小细胞肺癌中的疗效和安全性[3]。
本期我们特别邀请西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院罗嫚教授为大家分享，金儿教授解读一则初治LS-SCLC病例，患者接受替雷利珠单抗联合放化疗治疗后，病灶显著缩小，定期替雷利珠单抗维持治疗，病情保持稳定状态。患者SCLC确诊2年后不幸确诊胃腺癌，完成手术及术后辅助化疗的同时，继续替雷利珠单抗维持治疗。截至2024年4月复查，肺部病灶保持稳定状态，总生存期达2年10个月。
病例分享
罗嫚 教授
西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院
呼吸内科、主治医师、浙江大学医学博士
浙江省医学会呼吸病学分会青年委员
杭州市医学会呼吸分会秘书
浙江省健康科普专家库呼吸分库成员
擅长肺部感染性疾病、肺部结节、慢性气道疾病如哮喘，慢阻肺的诊治。
主要研究方向：DNA损伤修复在气道炎症性疾病中的病理作用及调节机制。目前主持包括国自然、省自然等多项课题，发表SCI论文多篇。
病例解读
金儿 教授
西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院
主任医师，博⼠，研究⽣导师
美国杜克⼤学访问学者
浙江省呼吸分会青年委员
浙江省呼吸分会肺癌学组委员
肿瘤靶向及细胞治疗专委会青委副主委
浙江省肺⾎管联盟委员
浙江省呼吸内镜联盟委员会委员
中国⽼年医学⻘年委员
中国⽼年保健医学会浙江肿瘤分会委员
承担省市级课题7项，以第⼀作者发表论⽂25篇，其中SCI7篇，一级论著6篇
病例详情
01
基本情况
患者：女性，66岁。
主诉：因“发现右侧锁骨上肿块40余天”2021-6首次于我院就诊。
既往史：否认高血压病、糖尿病、冠心病。
传染病史：否认乙肝、结核等传染病病史。
过敏史：头孢类抗生素过敏，表现为全身皮疹瘙痒。
查体：右侧锁骨上3处肿大淋巴结，质地中等，豌豆大小，界线清楚，无压痛，易推动。
02
辅助检查
超声检查：双侧颈部多发淋巴结可及，内皮髓质分界清；右锁骨上多发淋巴结肿大，可见多枚融合，回声弥漫性减低，皮质弥漫性增厚大小1.9×1.8×1.5 cm。建议结合活检及肺部CT除外MT。
穿刺活检病理（2021-06-18行右锁骨上淋巴结穿刺并取活检）：符合低分化神经内分泌癌，转移性小细胞癌首先考虑。免疫组化结果：Syn部分（+）、CgA部分（+）、CD56（+）、CD117（+）、P40（-）、 P63（－）、TTF1（+）、Ki-67（+，80%～90%）。
胸部CT检查（2021-06-25）：右肺水平裂处小钙化灶，纵隔内及右侧锁骨上区多发肿大淋巴结影。
胸部CT 2021-06-25
实验室检查：NSE 20.33μg/L，CEA 9.46μg/L，ProGRP 502.30ng/L；自身抗体检测：抗核抗体 1:32，抗核提取物抗体 阳性，抗SS-A抗体 阳性；血常规5项、凝血功能4项、D二聚体、住院生化类检查、甲状腺五项均未见明显异常。
PET-CT检查（2021-07-01）：右侧颈根部、右侧锁骨区、纵隔及两肺门散在多发淋巴结影，部分肿大，葡萄糖代谢异常增高，考虑恶性病变为主可能性大，建议结合病理学检查综合评估；左侧锁骨区散在小淋巴结影，葡萄糖代谢未见增高，不除外恶性病变可能，建议随访或进一步检查。
PET-CT检查 2021-07-01
颅脑MRI检查（2021-07-02）：两侧额顶叶皮层下、侧脑室旁散在腔隙灶。轻度老年性脑改变。
超声支气管镜（2021-07-06）：第4组淋巴结部低回声团块。“4R淋巴结穿刺”病理：恶性肿瘤，形态首先考虑小细胞癌。
临床诊断：肺局限期小细胞癌（AJCC cTxN3M0 IIIB期），伴右侧颈根部淋巴结转移、右侧锁骨区淋巴结转移、纵隔淋巴结转移、两肺门散在多发淋巴转移。
03
治疗经过及疗效评估
2021-07-08至2021-09-16 四个周期化疗联合免疫治疗：依托泊苷（0.13g，D1-D3）+卡铂（350mg，D1）+替雷利珠单抗（200mg，D1）。化疗后出现骨髓抑制，血小板、白细胞减少， 骨髓抑制II度。
胸部CT（2021-08-24）：纵隔内及右侧锁骨上区多发肿大淋巴结影，较前略缩小。
2021-06-25和2021-08-24 胸部CT对比
2021-09-28至2021-10-26 胸部放疗：靶区：纵隔及右锁骨上淋巴结区，PTVG 50 Gy/20 F，2.5 Gy/F，PTVC 40 Gy/20 F，2 Gy/F，5 F/w。治疗期间白细胞下降，考虑放疗后骨髓抑制，升白对症治疗后好转。
胸部CT（2021-11-10）：纵隔内及右侧锁骨上区多发肿大淋巴结影，较前缩小。
2021-09-23和2021-11-10 胸部CT对比
2021-11-11至2021-12-04 两个周期化疗联合免疫治疗：依托泊苷（0.13g，D1-D3）+卡铂（350mg，D1）+替雷利珠单抗（200mg，D1）。
2021-12-30至2023-06-28 替雷利珠单抗（200mg，Q3W）维持治疗。期间多次复查肺部CT疗效评估均为SD。2024-04-19 颈部及锁骨上淋巴结超声检查：双侧颈部可及多枚低回声结节，界清，规则，类似淋巴结回声，内部回声皮髓样分界清，较大一枚位于右侧Ⅱ区，大小约1.5×0.5cm，CDFI示周边及内部可见少许血流信号；双侧锁骨上扫查未及明显肿大淋巴结回声。
2021-11-10至2023-06-28 胸部CT对比
2021-07-01至2023-06-28 NSE检查变化
2021-07-01至2023-11-23 CEA检查变化
2021-07-01至2024-04-20 ProGRP检查变化
2023-06-19 胃镜检查及病理活检：胃窦少量腺癌组织，HP（－）。
2023-07-06 腹腔镜下行胃大部切除伴胃-空肠吻合术+腹腔淋巴结清扫术+肠粘连松解术。
2023-08-23 替吉奥（40mg，bid）+奥沙利铂（100mg，D1）+替雷利珠单抗（200mg，D1）。治疗期间 PS评分0分，骨髓抑制 II度，白细胞减少，予以对症治疗。
2023-09-22至2023-11-24 四次替雷利珠单抗（200mg）+替吉奥（40mg，bid）治疗。2023-10-20、2024-01-12两次肺部CT检查均提示：右肺门形态略饱满，周围散在小片状影，较前大致相仿，纵隔内稍大淋巴结显示。
2024-04-19 颈部及锁骨上淋巴结超声检查：双侧颈部可及多枚低回声结节，界清，规则，类似淋巴结回声，内部回声皮髓样分界清，较大一枚位于右侧Ⅱ区，大小约1.5×0.4cm，CDFI示周边及内部可见少许血流信号；右侧锁骨上淋巴结肿大，内部回声皮髓样分界不清，大小约0.8×0.7×0.6cm，CDFI示周边及内部可见少许血流信号。
2024-04-19 肺部CT：右肺门形态略饱满，周围散在小片状影，较前大致相仿，纵隔内稍大淋巴结显示。
2024-04-22 全身骨骼显像：约T1-T6骨代谢减低，考虑放疗后改变可能。
2024-04-23 头颅MRI检查：两侧额叶皮层下、半卵圆中心区、侧脑室旁多发腔隙灶；轻度老年性脑改变。
疗效评估：SD。后继续替雷利珠单抗+替吉奥维持治疗。
病例总结
该患者是一名66岁女性，因“发现右侧锁骨上肿块40余天”于2021-06入院治疗。经超声、PET-CT、胸部CT增强和穿刺活检病理检查后，诊断为肺局限期小细胞癌（AJCC cTxN3M0 IIIB期），伴右侧颈根部淋巴结转移、右侧锁骨区淋巴结转移、纵隔淋巴结转移、两肺门散在多发淋巴转移。经讨论后，2021-07-08至2021-09-16予以患者四个周期依托泊苷+洛铂+替雷利珠单抗治疗。2021-08-24胸部CT显示纵隔内及右侧锁骨上区多发肿大淋巴结影，较前略缩小。NSE、CEA以及ProGRP回落到正常值。2021-09-28至2021-10-26 予以患者纵隔及右锁骨上淋巴结区放射治疗，放疗后2021-11-11至2021-12-04序贯两个周期依托泊苷+洛铂+替雷利珠单抗治疗。2021-12-30至2023-06-28期间继续予以患者替雷利珠单抗单药维持治疗。期间复查肺部CT疗效评估均为SD。2023-06-19患者胃镜及病理活检提示胃腺癌，2023-07-06行腹腔镜下胃大部切除伴胃-空肠吻合术+腹腔淋巴结清扫术+肠粘连松解术。2023-08-23 予以患者替吉奥+奥沙利铂+替雷利珠单抗治疗。2023-09-22至2023-11-24 四次替雷利珠单抗+替吉奥治疗。2023-10-20及2024-1-12两次肺部CT检查均提示病灶较前大致相仿。2024-04-19末次随访显示，疾病控制良好，未出现远处转移。
大咖点评
近年来，免疫疗法在SCLC中取得显著成果，有望打破困局。有研究显示，放疗和免疫治疗具有协同作用，放疗可以破坏肿瘤细胞，使肿瘤特异性抗原得以释放，抗原会与树突状细胞结合，促进其成熟、活化，进而导致自然杀伤细胞以及 CD4 + 和CD8 + T细胞的募集、活化和增殖，最终将免疫抑制的“冷”肿瘤转化为免疫细胞浸润的“热”肿瘤，提高了免疫治疗的疗效[1-2]。一项真实世界研究显示，在放化疗中加入免疫检查点抑制剂可显著提升SCLC的生存率[4]。
本例患者确诊为LS-SCLC IIIB期，尽管未出现远处转移，但由于伴多发淋巴结转移，所以无法行根治性手术切除。因此，为强化治疗，选择在标准方案中加用PD-1抑制剂替雷利珠单抗，结果疗效显著，肿瘤较前缩小，右锁骨上淋巴结消退，NSE、CEA以及ProGRP回落到正常值。后续定期替雷利珠单抗单药维持治疗，肿瘤保持稳定状态。患者SCLC确诊2年后，不幸又确诊胃腺癌，需调整治疗策略。患者胃部肿瘤行根治性切除术后，恢复良好，在完成胃癌术后辅助化疗的同时，继续替雷利珠单抗维持治疗。截至2024-04我院末次随访，患者疗效评估SD，总生存期已达2年10个月。
替雷利珠单抗是我国原研PD-1抑制剂，其抗体经过Fc段改造后消除了ADCP效应，能够有效避免T细胞耗竭而影响抗肿瘤疗效，并减少抗PD-1治疗的潜在耐药风险[5]。RATIONALE-312研究是目前PD-1抑制剂针对中国SCLC人群开展的最大规模、多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。研究结果见刊于Journal of Thoracic Oncology 杂志。中位随访时间14.2个月，替雷利珠单抗联合化疗组中位总生存期（OS）长达15.5个月，3年OS率达到25%，刷新了目前免疫联合化疗一线治疗广泛期SCLC Ⅲ期研究的3年生存率新高。同时替雷利珠单抗联合化疗显著降低疾病进展风险36%，1年PFS率达到21%，较单纯化疗组提升4倍以上（5%）；替雷利珠单抗联合化疗组确认的ORR达到68%。此外，替雷利珠单抗联合化疗组平均治疗达到11.8个周期，五分之一患者治疗超1年，安全性良好，为一线免疫治疗的持续获益提供了有效的保障[3]。
基于RATIONALE-312研究的显著成果，国家药品监督管理局已于2024年6月批准替雷利珠单抗联合依托泊苷和铂类化疗用于ES-SCLC一线治疗的适应症[6]，并已正式纳入2024版国家医保目录，显著缓解患者经济压力，提升药物可及性。替雷利珠单抗是目前全球唯一实现SCLC和NSCLC全面获益的PD-1抑制剂，期待以替雷利珠单抗为基础的联合方案能惠及更多中国患者。
参考文献：
[1] Hsieh K, et al. Biomedicines. 2023;11(6):1642. Published 2023 Jun 6.
[2] 郑玉敏,等.临床肺科杂志,2024,29(08):1258-1264.
[3] Cheng Y,et al. J Thorac Oncol. 2024;19(7):1073-1085.
[4] Peng J, et al. Radiat Oncol. 2023;18(1):111. Published 2023 Jul 4.
[5] 百泽安（替雷利珠单抗注射液）说明书
[6]百济神州PD-1抑制剂百泽安@在中国获批第13项适应症|百济神州(beigene.com.cn)
责任编辑丨舒维
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