AME临床研究评论｜ADAURA试验：重新定义靶向治疗在可切除肺腺癌中的作用

学术健康 2024-08-11 06:01 北京

医学评论英文版原文：Zuluaga JA, Rojas L, Arrieta O, Cardona AF. ADAURA: redefining the role of target therapy in resectable lung adenocarcinoma. AME Clin Trials Rev 2024;2:26.

被点评研究：Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med 2023;389:137-47.

ADAURA试验：重新定义靶向治疗在可切除肺腺癌中的作用

Jairo A. Zuluaga¹, Leonardo Rojas¹, Oscar Arrieta², Andrés F. Cardona^1,3

¹Thoracic Oncology Unit, Luis Carlos Sarmiento Angulo Cancer Treatment and Research Center (CTIC), Bogotá, Colombia;

²Thoracic Oncology Unit, Instituto Nacional de Cancerología – INCaN, México City, México;

³Institute of Research and Education, Luis Carlos Sarmiento Angulo Cancer Treatment and Research Center (CTIC), Bogotá, Colombia

翻译：陈建乐

引言

非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌（LC）的85%^[1]。肺腺癌（LUAD）的发病率已显著下降，这主要是由于烟草暴露程度的减少，这种减少在高收入国家更加明显^[2]。此外，在以年龄和吸烟习惯筛选出的人群中实施肺癌筛查，提高了早期肺癌患者被发现的比例。基于风险模型的肺癌筛查标准已被证明优于传统标准，前者能够以更高的灵敏度识别更多的高危人群，并显著降低死亡率^[1]。这些情况现已产生影响，并将进一步提高具有靶向改变的早期肺腺癌患者的诊断率。存在表皮生长因子受体突变（EGFRm）的肺癌几乎仅发生于肺腺癌，并且通常影响较年轻的人群，心血管合并症较少，因此在诊断时预期寿命较长。存在EGFRm的LUAD患者和野生型EGFR患者的分期特异性无病生存期（DFS）没有差异，但前者的复发风险在8～9年时趋于平稳，而后者的这一数据为5～6年^[3]。

使用奥希替尼的辅助治疗已经彻底改变了早期肺癌的管理，其显示出在DFS方面的益处，具有良好的患者耐受性，维持了患者生活质量，并且最近还显示出对总生存期（OS）的益处^[4~6]。我们将在这里讨论ADAURA研究的OS结果，尝试将这些结果置于临床实践的背景中，并强调这些研究结果提出的一些问题（图1）。

图 1 围绕ADAURA试验的最主要争议点

TKIs，酪氨酸激酶抑制剂；MRD，微小残留病灶。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）革命性地改变了携带第19号外显子缺失或L858R EGFR突变（称为常见EGFR突变）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗^[4]。然而，其在早期疾病中的作用数十年来一直存在疑问。多项研究使用第一代EGFR-TKI作为辅助治疗，主要在亚裔中进行，采用不同的设计（Ⅱ期和Ⅲ期试验；EGFR-TKI vs 化疗；EGFR-TKI vs 无干预观察；治疗持续1年或2年），这些研究显示了DFS的改善，但缺乏明显的OS获益^[7-9]。

在 EVAN 试验中，接受厄洛替尼辅助治疗的患者的2年无病生存率为81.4%，而接受化疗的患者2年无病生存率为44.6%（相对风险，1.823；95%置信区间，1.19～2.78；P=0.0054）^[10]。ADJUVANT/CTONG1104 是一项更大规模的Ⅲ期试验（n=222），报告称在意向治疗人群中，接受吉非替尼辅助治疗的患者的DFS显著长于接受化疗的患者。具体来说，接受吉非替尼治疗的患者的DFS为30.8个月，而化疗组患者的这一数据为19.8个月[风险比（HR），0.56；95%置信区间，0.40～0.79；P=0.001]。此外，接受吉非替尼治疗的患者3年无病生存率也较高（39.6% vs 32.5%），但这一益处并未转化为OS的优势（HR，0.92；P=0.674），即便考虑到化疗组中近50%的患者在疾病进展时未接受EGFR-TKI治疗^[11]。近来，EVIDENCE试验显示，埃克替尼影响了DFS[埃克替尼组47个月 vs 安慰剂组22.1个月；HR，0.36；95%置信区间，0.24~0.55；P<0.000 1]。3年无病生存率在埃克替尼组为63.9%（95%置信区间，51.8～73.7），在化疗组为32.5%（95%置信区间，21.3～44.2），且OS数据尚不完整，显示的HR为0.91（95%置信区间，0.42～1.94），对于接受TKIs超过18个月的患者，益处更显著^[12]。重要的是，这些试验证明了肿瘤的基因组特征全貌的异质性，一些基因特征（如TP53突变、RB1改变以及NKX2-1、CDK4和MYC的拷贝数增加）可能意味着EGFR-TKI的治疗优势，而其他特征则表明化疗具有优势^[13,14]。

在早期EGFR突变的非小细胞肺癌中，一期手术是标准治疗；然而，鉴于R0手术五年后的死亡风险估计在26%（pT2aN0M0）和53%（pT4N0M0）之间，因此该患者群体中仍有需求未得到满足^[15]。新辅助疗法或辅助化疗已被证明仅能提高约5%的5年总生存率^[16,17]。其中一些研究允许招募一小部分具有驱动突变（例如EGFR突变）和未知EGFR状态的患者。免疫治疗在EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的作用仍是一个有争议的话题。实际上，有人担忧，接受免疫治疗后再使用EGFR-TKI的患者可能有显著的毒性作用的风险（主要是肺炎）。目前，这一特定人群似乎并不是从化疗联合免疫治疗中获得最大益处的群体；相反，这一人群中毒性作用的发生有所增加^[18,19]。

新辅助靶向治疗具有多种临床前优势，并提供了一个独特的机会来进行转化研究，以识别耐药持久细胞（DTPC）并克服其耐药机制。近期在这一背景下的临床试验显示出有些令人失望的反应率，目前尚未确定早期疾病的研究中评估的试验结果（病理完全缓解、主要病理反应和无事件生存期）是否会影响OS^[20-22]。

ADAURA试验

评估第三代EGFR-TKI奥希替尼的Ⅲ期ADAURA临床试验（NCT02511106）结果的早期揭盲引起了肿瘤学界的极大关注，主要是因为中期试验结果的细节。具体来说，这一分析显示疾病复发或死亡风险降低了83%（HR，0.17；99.06%置信区间，0.11~0.26），其中在病情进展到较晚期的患者中观察到最显著的获益。在ⅢA期患者中，HR为0.12（95%CI，0.07~0.20）；在Ⅱ期患者中，HR为0.17（95%CI，0.08~0.31）；在ⅠB期患者中，HR为0.39（95%CI，0.18~0.76）。安慰剂组的患者预后较差，在Ⅱ～ⅢA期患者中，3年无病生存率为28%^[5]。

安全性和健康相关生活质量（关键的次要终点）也有报道^[23,24]。在安全性和耐受性方面，奥希替尼辅助治疗是安全且患者耐受性良好的。只有13%的患者因不耐受而不得不停止治疗，且与安慰剂组相比，患者生活质量指标没有恶化^[6]。

最近，Tsuboi等报告称，在Ⅱ期至ⅢA期患者中，奥希替尼将死亡风险降低了51%（HR，0.49；95%CI，0.33~0.73；P=0.000 4），奥希替尼组患者的5年生存率为85%，而安慰剂组为73%。同样，奥希替尼辅助治疗似乎改变了疾病的进程，大幅减少了远处复发，包括中枢神经系统（CNS）复发（2% vs 11%）^[17]。此外，奥希替尼组和安慰剂组分别有66%和41%的患者完成了计划的3年治疗持续时间。与DFS的发现一致，奥希替尼组中接受后续抗癌治疗的患者（22%）少于安慰剂组（54%）^[5]。由于OS历来被认为是随机辅助临床试验的疗效终点金标准，这一显著发现将有助于扩大患者的治疗机会，考虑到全球化EGFR突变分子检测的重要性。

我们如何将ADAURA试验纳入临床实践?

PET/CT、脑部MRI和纵隔分期是肺癌诊断评估的标准；不幸的是，在临床实践中，及时进行这些评估存在一些困难。出乎意料的是，在ADAURA及其他类似的辅助试验中，严格的分期也相当不一致，接受PET/CT和脑部MRI的患者不到25%^[11]。因此，很难区分在微小残留病灶（MRD）患者中实际的DFS和OS改善与那些通过常规影像未检测到的残留或转移性疾病。在ADAURA和其他辅助研究及回顾性研究中，主要的手术方式是肺叶切除术（>95%），因此在这种情况下很难定义亚肺叶手术的作用，特别是考虑到EGFR突变肿瘤中较高的鳞癌可能性^[13]。

最近，EGFR-TKI的细胞毒性作用受到了质疑。然而，其他试验中单独使用这些药物作为辅助干预手段的数据，以及在ADAURA试验中未接受化疗但在OS上获益的患者亚组的数据，有助于澄清奥希替尼作为细胞毒性治疗的作用。然而，现在排除辅助化疗的任何额外益处还为时过早。此外，由于携带EGFR突变的肺癌患者晚期复发风险高于EGFR野生型患者，前者需要进行随访。考虑到TP53、MUC16、FAM104B、KMT5A等的共突变频率，需要进一步的转化研究以确定哪种突变谱在单一治疗策略（如奥希替尼单药治疗）或联合治疗方案（如加入化疗）中获益更多，特别是TP53和RB1与DFS较差相关，而这种相关性独立于疾病阶段^[25]。另一方面，在奥希替尼辅助治疗中，无论EGFR突变的类型如何（19号外显子或21号外显子L858R缺失），都存在OS获益。然而，在21号外显子L858R突变中，这种获益程度较低，类似于在晚期疾病中观察到的情况。再次强调，有必要确定在这种类型的突变中是否需要辅助治疗。对患者根据MRD状态和前瞻性动力学进行分层，以更好地明确辅助治疗的作用。液体活检测定细胞外DNA可以预估MRD，然而需要改进技术以提高灵敏度。ADAURA试验前瞻性和顺序地收集了关键的遗传学标志物和蛋白质组学标志物；了解这些结果仍然是必要的。

辅助治疗的最佳持续时间仍存在争议，并需要进一步研究。在奥希替尼组中，中位治疗暴露时间为35.8个月（0~38个月之间波动），66%的患者完成了计划的3年治疗周期^[5]。在这种异质性疾病中，固定的辅助治疗持续时间可能对某些患者而言代表过度治疗，对另一些患者而言则代表治疗不足，考虑到在治疗完成后2年和3年时PFS曲线的收窄^[24]。更长期的随访对于了解长期获益至关重要，包括患者是否被治愈或仅仅是延迟复发。

个性化辅助治疗是一个值得关注的领域^[26]。选择更易从EGFR-TKI辅助治疗中获益的患者极为重要。分子分析和MRD监测可以确定患者是否适合进行辅助治疗和明确最佳治疗时间；特别是纵向检测不到MRD说明患者属于潜在治愈的人群，意味着96.8%的阴性预测值和辅助治疗的益处可以忽略不计；然而，仅有脑复发可能是一个例外，需要额外警示，因为这时MRD通常较少检测到（20%）^[27]。

了解奥希替尼辅助治疗在不同阶段的临床效用对于临床医生做出明智的治疗决策至关重要。ⅠA~B期的LC患者的复发风险较低，值得注意的是，这些患者在术前可能有重要的循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性率，但ctDNA清除率高达近80%。一些肿瘤直径为3.1~4 cm的患者也被纳入ADAURA试验；尽管该研究确实报告了该亚组的DFS，但进一步评估该亚组的DFS和OS获益非常重要^[28]。

讨论和结论

很快，NeoADAURA[NCT04351555；对可切除的Ⅱ期至ⅢB期（N2病变）疾病患者行奥希替尼新辅助治疗]、ADAURA-2研究（NCT05120349；对ⅠA期疾病患者进行奥希替尼辅助治疗）和TARGET试验（NCT05526755；对Ⅱ～ⅢB期疾病患者进行为期5年的奥希替尼辅助治疗）将确定奥希替尼在其他关注人群中的额外作用。未来的辅助试验应该促进我们的知识进步，而不仅仅是复制ADAURA的结果。

对于完成辅助治疗后复发的患者，目前关于其最佳治疗尚无共识^[29]。奥希替尼耐药机制多样，包括EGFR 依赖性/非依赖性改变和小细胞肺癌转化；这些机制至少在晚期疾病中特征明显^[30]。明确复发时的肿瘤生物学特征是协助治疗决策的重要工具。奥希替尼再治疗、新疗法、联合或不联合免疫检查点抑制剂的化疗和抗血管生成疗法都是可选择的治疗决策，未来的平台临床试验将探索克服获得性耐药性的治疗方法。未来的可能性包括SAVANNAH（NCT03778229）和ORCHARD（NCT03944772）研究。SAVANNAH试验将奥希替尼与赛沃替尼联合使用，ORCHARD研究调查了奥希替尼联合赛沃替尼、吉非替尼或奈西妥木单抗。另一方面，有必要了解奥希替尼辅助治疗后复发患者的突变谱。这将使建立特定的或疾病进展时的疗法成为可能。液体活检或组织活检将是用于此目的的工具。

尚待阐明的是EGFR-TKI辅助治疗在非常早期疾病患者中的效果，特别是对于一些具有高危特征且复发概率较高的患者，辅助化疗可能仍有作用^[31]。尽管如此，早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有罕见EGFR突变的亚组人数虽然较少但在不断增长，这些患者未被纳入辅助试验中，而在这些试验中，新型药物或化学免疫疗法仍是一个选择。

考虑到奥希替尼的成本效益，这一争议变得更加复杂。在2023年美国临床肿瘤学会会议上，Muthusamy等展示了使用奥希替尼辅助治疗，患者在5年内无病生存率提高了35.4%，但每位符合条件患者耗费的财务成本显著，高达约45万美元^[32]。然而，加拿大医疗系统的奥希替尼辅助治疗的成本效益模型更倾向于TKI治疗而不是积极监测^[33]。ADAURA试验还为携带ALK突变患者的研究开辟了前景，如ALINA（NCT03456076）、ALNEO（NCT05015010）、HORIZON-01（NCT05170204）和ALCHEMIST（NCT02194738）），或其他人群的研究如NAUTIKA1（NCT04302025）。最近，ALINA试验是一项随机、主动对照、多中心、开放标签试验，评估了一线辅助阿来替尼（600 mg/d，持续两年）与四个周期的铂类化疗在完全切除的ⅠB至ⅢA期ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。该试验共纳入了257例患者，并按疾病分期（Ⅱ期vs ⅢA期）和种族（亚洲人 vs 非亚洲人）进行分层。与ADAURA研究类似，主要结局是DFS，次要结局是OS。两组的基线特征是平衡的；大多数患者从未吸烟且接受过肺叶切除术，其中54%和50%的病例在基线时分别为ⅢA期和淋巴结阳性^[34]。根据描述的EGFR阳性疾病的结果，ALINA研究表明，在中位随访27.9个月后，阿来替尼组的中位DFS尚未达到，而化疗组的中位DFS为44.4个月。此外，3年DFS率分别为88.3%和53.3%。当根据疾病分期分析结局时，阿来替尼在ⅠB期疾病中改善了79%的患者的无病生存期，在Ⅱ期疾病中改善了76%，在ⅢA期疾病中改善了75%。阿来替尼组有4例脑复发报告，而在化疗组有14例报告，两年中枢神经系统无病生存率分别为98.4%和85.8%（3年时分别为95.5%和79.7%）^[34]。这些数据支持了针对某些NSCLC亚群的靶向辅助治疗研究的发展。

最后，安慰剂组患者在复发后未接受奥希替尼治疗这一事实可能会降低ADAURA研究中观察到的OS获益程度。真实世界的研究可以帮助确定奥希替尼辅助治疗的真实OS获益，并根据分子因素进行人群分层，以优化风险特征。基于此，Liu等对ADJUVANT试验中的171个肿瘤组织进行了全面的基因组分析，包括通过使用MINERVA评分这种多基因指数工具，整合分析五种预测性生物标志物（4/5外显子TP53突变、RB1突变，以及NKX2-1、CDK4和MYC的拷贝数增加），以评估各种辅助治疗的相对获益，并将患者分类为三个亚组（高度TKI优选组、TKI优选组和化疗优选组），以反映他们从吉非替尼辅助治疗或化疗中获得的相对DFS和OS获益^[14]。

参考文献

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（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准）

译者：陈建乐

陈建乐，南通大学附属医院胸外科副主任（主持工作），主任医师，医学博士，硕士研究生导师，中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会青年委员、江苏省医师协会胸外科分会委员、江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员、江苏省“333 工程”培养对象、江苏省“六大人才高峰”高层次人才、江苏省“科教强卫工程青年医学人才”。主持省部级及市厅级课题五项，发表SCI论文十余篇，主编专著两部。擅长胸外科肺、食管、纵隔及胸壁疾病的诊治。

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AME科研培训将于10月15日落地山东省第二人民医院！

ALK阳性NSCLC患者使用阿来替尼耐药后转化为SCLC，使用阿替利珠单抗治疗：病例报告 |《肺癌病例报告》连载

基金资助、利益冲突、数据可用性|《系统评价与Meta分析论文撰写规范PRISMA解读》新书抢先看

北京协和医学院王建卫团队：基于CT特征鉴别亚厘米实性肺结节良恶性的预测模型｜AME作者面对面

经剑突下单孔胸腔镜左肺上叶切除术｜《胸外科单孔腔镜手术学》图书连载

南京医科大学附属泰州人民医院王江平团队：膀胱壁新尿道技术在机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术后早期控尿中的作用｜AME作者面对面

奥希替尼在携带HER2外显子19中p.L755P突变的Ⅳ期非小细胞肺癌患者中的活性：病例报告 |《肺癌病例报告》连载

成都市妇女儿童中心医院谢晓丽团队：接种轮状病毒疫苗是特发性肠套叠不良结局的保护因素——一项单中心回顾性研究｜AME作者面对面

AME临床研究评论｜新免疫疗法组合在新辅助非小细胞肺癌（NSCLC）中的应用：治愈的更好机会？

系统评价的注册与计划书|《系统评价与Meta分析论文撰写规范PRISMA解读》新书抢先看

重庆陆军军医大学西南医院沈文浩团队：M2巨噬细胞沉默SPP1通过MMP9/TGFβ1轴抑制去势抵抗性前列腺癌｜AME作者面对面

中科院苏州医工所崔崤峣、苏州医院沈军团队：基于微型超声探头的骨组织超声传播特性对脊柱椎弓根螺钉置入导航｜AME作者面对面

深圳市龙岗区第三人民医院邵国团队：生物信息学揭示神经母细胞瘤坏死性凋亡的潜在机制和生物标志物｜ AME作者面对面

安徽医科大学第二附属医院胡广全团队：应用机器学习预测ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入术中的无复流现象｜AME作者面对面

中山大学附属第一医院陈志辉团队：TAP1在胃癌免疫热肿瘤微环境识别中的作用及其对免疫治疗效果的预后意义 | AME作者面对面

南昌大学第一附属医院邱嘉旋团队：基于甲基化驱动基因预测口腔鳞状细胞癌患者预后情况｜ AME作者面对面

华中科技大学协和医院杨炼、周国锋团队：胸腺密度下降与接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的疗效之间的关系｜AME作者面对面

经颈部单孔胸腔镜右肺上叶切除术｜《胸外科单孔腔镜手术学》图书连载

曙光医院陶吉明团队：呼吸练习改善肺癌患者术后肺功能和生活质量——一项系统评价综述和Meta分析｜AME作者面对面

撰写方案观点3|《系统评价与Meta分析论文撰写规范PRISMA解读》新书抢先看

青云研讲台全球观点·共话肺癌罕见靶点诊疗新进展

3例非小细胞肺癌患者在奥希替尼治疗期间发生肺栓塞并通过同步抗凝治疗安然恢复：3例报告 | 《肺癌病例报告》连载

张宇：每位患者都是一道考题

追梦人施沂祺——秋染京城，见习之旅中的梦与收获

复旦大学附属肿瘤医院陈海泉团队：磨玻璃型cT1N0浸润肺腺癌肺段切除与肺叶切除的比较研究｜ AME作者面对面

追梦人黄文君｜行己所爱，爱己所行——北京见习之旅

杨海涛：技术赋能诊疗，黑白透视人生

追梦人孙海洋——舟摇轻飏，来者可追

临床处处皆科研｜“爱医时空临床研究及论文发表精进工作坊”合肥站成功举办

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