引言
依奉阿克的III期临床研究结果，证实了依奉阿克在ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效和安全性，并于2023年8月在 Signal Transduction and Targeted Therapy 上发表。基于这一显著的研究成果，2024年6月，依奉阿克获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于未经过ALK抑制剂治疗、ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
研究背景
间变性淋巴瘤激酶（ALK）与中枢神经系统（CNS）受累风险增加相关，约5%～6% NSCLC存在ALK突变。ALK抑制剂是ALK阳性、晚期NSCLC的标准治疗方案。第一代ALK抑制剂克唑替尼缓解率约为75%，中位无进展生存期（PFS）近12个月。然而，所有使用克唑替尼的患者最终都会出现获得性耐药。依奉阿克是一款针对ALK、c-Met和ROS1的新型小分子TKI，在酶活性测试中的效价是克唑替尼的5倍，可能对包括L1152R、R1275Q、L1196M和C1156Y在内的ALK耐药突变敏感。I期研究报告显示，依奉阿克（200-800mg BID）用于既往接受过治疗、ALK阳性NSCLC患者，均安全有效，且在脑转移患者中也显示出良好的疗效，颅内客观缓解率（ORR）达到70%，中位颅内PFS达到15.9个月。本次随机III期研究，旨在对比依奉阿克和克唑替尼，治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性，并观察依奉阿克对CNS转移的影响。
研究方法
该研究是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照的III期试验，纳入既往未接受ALK抑制剂治疗、化疗线数＜2、ALK阳性晚期NSCLC患者，按1:1随机分配至依奉阿克组（依奉阿克 600mg BID）或克唑替尼组（克唑替尼 250mg BID）接受治疗。分层因素包括基线时脑转移状态（是与否），和既往化疗次数（0与1）。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的PFS，次要终点包括ORR、 疾病控制率 (DCR)、总生存期（OS）、CNS-ORR、CNS-DOR、中枢神经系统疾病进展时间（CNS-TTP）和安全性。
ITT人群基线特征
研究结果
264例患者接受随机治疗，截至2022年8月31日，依奉阿克组（n=131）和克唑替尼组（n=133）的中位随访时间分别为28.48个月和28.55个月；两组IRC评估的中位PFS分别为24.87个月和11.60个月（HR=0.47；95% CI 0.34-0.64；p < 0.0001）；研究者评估的中位PFS分别为28.71个月与11.96个月（HR = 0.42；95% CI 0.30-0.58；p <0.0001）。在所有预设亚组的PFS分析中，依奉阿克均显著优于克唑替尼。依奉阿克组和克唑替尼组，IRC评估的ORR分别为81.68% 与70.68%（p = 0.056）；中位DOR分别为25.79个月与11.14个月（HR = 0.50；95% CI 0.34-0.72；p = 0. 0003）。OS数据尚不成熟。
a：IRC评估的PFS b：研究者评估的PFS
88例（33.33%）患者基线时存在脑转移，其中40例（15.15%）存在可评估脑转移病灶。在可评估脑转移病灶的患者中，依奉阿克组和克唑替尼组的CNS-ORR分别为78.95% 与23.81%；中位DOR分别为25. 82个月与7.39个月（p = 0.0030）。与克唑替尼组相比，依奉阿克组中位数CNS-TTP显著延长（26.68个月 vs. 6.34个月；p = 0.0008）。此外，在基线时无脑转移患者中，依奉阿克组治疗期间脑转移发生率显著低于克唑替尼组（2.15% vs. 11.70%；p = 0.0182）。
依奉阿克组和克唑替尼组患者，≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）发生率分别为55.73% 和42.86%；因TEAEs导致停药的发生率分别为6.11% 和3.76%。依奉阿克组最常见的TEAEs包括腹泻（90.84%）、呕吐（83.97%）、丙氨酸转氨酶升高（74.81%）、恶心（70.23%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（69.47%），这些TEAEs可以通过支持性治疗和调整剂量有效管理。未观察到新的安全性信号。
研究结论
该研究表明，对比克唑替尼，依奉阿克能显著改善ALK阳性、晚期NSCLC患者的PFS，并能显著延缓脑转移患者疾病进展、降低新发CNS进展风险。
参考文献：
Yunpeng Yang, et al. Signal Transduct Target Ther. 2023 Aug 14;8(1):301.
责任编辑丨舒维
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