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Iron-loaded cancer-associated fibroblasts induce immunosuppression in prostate cancer.
分享人：杨晶欣
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铁是一种必需的生物矿物质，最近的证据表明，铁积极参与调节免疫细胞功能。铁是否以及如何作用于肿瘤微环境并调节肿瘤免疫景观在很大程度上仍然未知。
癌症相关成纤维细胞（CAF）是PCa中最丰富的基质细胞。随着单细胞测序技术的进步，近年来揭示了CAFs的异质性和多方面的肿瘤支持活性。然而，促进免疫抑制性TME的表型和功能特异性CAF亚群及其潜在的分子机制尚不清楚。
为了探究铁是否在CAFs的免疫调节功能中发挥作用，作者利用单细胞测序确定了一种具有载铁表型和免疫抑制作用的CAFs子集（FerroCAFs），并揭示了FerroCAFs诱导肿瘤免疫抑制的机制。
单细胞测序组（4个基因工程鼠）和临床样本组（仁济医院泌尿外科21名患者）。
通过单细胞RNA测序，研究人员使用Hi-Myc基因工程小鼠模型（GEMM）发现了一种特定的癌症相关成纤维细胞（CAF）亚型——FerroCAFs，具有明显的铁负载特征。
在前列腺癌组织中，FerroCAFs随着疾病进展而富集。
根据scRNA-seq数据，分析了FerroCAFs与其他四个CAF亚群相比上调最严重的细胞表面蛋白编码基因，确定脊髓灰质炎病毒受体（Pvr）作为FerroCAFs的标记物。
铁代谢相关酶血红素加氧酶1（Hmox1）存在于FerroCAFs中前20个上调的DEGs。Hmox1上调导致铁积累并维持FerroCAFs中的MASP分泌组。
评估了用载体或iHmox1治疗的肿瘤中的免疫细胞浸润和免疫细胞成分，发现通过靶向Hmox1抑制FerroCAFs可以逆转免疫抑制性TME并诱导PCa中的抗肿瘤免疫。
FerroCAFs与非FerroCAFs中铁依赖性表观遗传调节因子的转录组学谱显示，赖氨酸去甲基化酶Kdm6b在赖氨酸27（H3K27me2/3）位点去甲基化组蛋白3，是FerroCAFs中表达最丰富的铁依赖性表观遗传酶。Kdm6b活性受Hmox1介导的铁积累的调节。
Kdm6b-KD-FerroCAFs共移植的前列腺肿瘤表现出肿瘤大小减小、肿瘤重量减轻、增殖指数抑制和MASP表达受损以及髓系细胞浸润显着减少。
分析已发表的人类PCa scRNA-seq数据集，发现与LG-PCa对应物相比，FerroCAFs特征分子包括HMOX1、KDM6B、CCL2、CSF1、IL6、CXCL1和CXCL2在HG-PCa肿瘤中高度富集，表明PCa患者FerroCAF相关特征基因与Gleason评分呈正相关。人PCa中FerroCAFs的丰度可预测不良的临床结果。
前列腺癌的特征是免疫抑制性肿瘤微环境。该研究确定了分泌髓系细胞相关蛋白并驱动PCa免疫抑制的癌症相关成纤维细胞的一个载铁子集（FerroCAFs），可以在疾病进展过程中富集并预测PCa的不良临床结果。研究表明，FerroCAFs通过铁依赖性表观遗传重编程机制驱动免疫抑制，为临床前列腺癌的治疗提供了潜在靶点。
刘明 教授
中华医学会泌尿外科学分会常务委员，中华医学会泌尿外科学分会泌尿男科工程学组组长。
北京医学会泌尿外科学分会副主任委员兼秘书，亚洲机器人泌尿外科协会(ARUS)教育培训委员会委员。
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会微创学组副组长，NCCN前列腺癌指南国际评审专家，海峡两岸医药交流协会肿瘤防治专业委员会委员。
侯惠民
北京医院泌尿外科，临床医学博士，专业方向：前列腺癌，良性前列腺增生。
承担和参与“十二五”“科技部国家重点研发计划”在内多项省部级课题，对前列腺癌精准诊断和综合治疗进行探索实践，发表相关成果论文十余篇。
北京医院前列腺癌MDT团队成员，负责患者治疗计划制定与随访。
中华医学会泌尿外科分会泌尿男科工程学组秘书；中华医学会老年医学分会泌尿肿瘤青年联盟发起者；中国医药教育学会科普教育中心泌尿外科专业组委员；中国抗癌协会泌尿肿瘤整合康复委员会委员；北京慢性病防治与健康教育研究会老年泌尿疾病筛查与防治委员会委员兼秘书长。
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编辑：吴梦霞
审核：黄鹏程
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