联合SGLT2i和GLP-1RA治疗HFpEF：价值与问题
健康
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2024-08-14 17:38
北京
长久以来HFpEF的治疗是一大难题，SGLT2i是目前唯一具有改善临床预后确切证据的一类药物，因此也成为各大心衰指南中唯一一个对所有HFpEF患者进行I类推荐的药物。而沙库巴曲缬沙坦，仅在美国被批准用于LVEF低于正常的HFpEF，我国2024年心衰指南推荐可以在部分LVEF介于45%~57%的HFpEF患者中使用ARB和ARNI（IIb，B）。近期，STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM研究的发布，提示BMI≥30 kg/m2的HFpEF患者应用GLP-1RA可能获益，尽管目前尚缺乏临床硬终点的确切证据，但鉴于肥胖患者的庞大人群、该人群心血管预后的严峻性，以及该人群在HFpEF中的高占比，在SGLT2i基础上联合GLP-1RA治疗HFpEF的趋势呼之欲出。近日，《欧洲心脏杂志》发表观点，对这样的联合治疗具有哪些价值和目前存在的问题进行了分析讨论。![]()
一、SGLT2i和GLP-1RA联合治疗，可能带来互补性益处
尽管心衰治疗应优先考虑改善临床获益，如因心衰住院率和死亡的改善，但HFpEF患者同时存在的临床问题或合并症的纠正和治疗也非常重要。SGLT2i和GLP-1RA联合治疗，通过同时针对肥胖相关的HFpEF核心病理生理改变，包括功能障碍性肥胖症、代谢应激、心肌能量受损、心脏异常重构、全身性炎症，神经内分泌激活、内皮功能受损、血容量增多、心包的限制性增加和多器官功能障碍等，对于HFpEF临床预后、健康状况、危险因素控制、合并情况处理上具有互补性益处。
STEP-HFpEF结果提示更大的体重减轻可能带来健康状况、运动耐量和全身性炎症情况的更大获益。DELIVER研究结果分析也提示BMI≥30 kg/m2的患者获益更大。而在体重控制中，SGLT2i主要通过排出尿糖来实现，但可能会增加食欲和能量摄入，而GLP-1RA带来的食欲减退，恰好与之互补。
对于合并2型糖尿病患者，SGLT2i和GLP-1RA联合治疗能带来更好的血糖、体重和血压控制。对于合并慢性肾病患者，SGLT2i和GLP-1RA在各自独立的研究中均提示具有改善肾脏结局的作用。对于肥胖合并HFpEF患者，减重能明显改善房颤、抑郁、代谢相关脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、骨关节炎等问题，因此SGLT2i和GLP-1RA联合治疗可能具有间接获益。
SGLT2i和GLP-1RA联合治疗的低血糖风险极低，除非联合使用胰岛素和/或磺脲类药物，可能增加后两类药物导致低血糖的风险，应注意调整后两类药物的剂量。SGLT2i和GLP-1RA少有重叠不良反应，在HFpEF患者中耐受性良好。在2型糖尿病患者中，SGLT2i和GLP-1RA联合治疗的不良事件甚至低于单个药物。尽管GLP-1RA治疗相关的胆道系统疾病、肠梗阻、胃瘫和胰腺炎等问题少见而且并不持续，但GLP-1RA长期治疗HFpEF的数据目前尚不足。
SGLT2i在急性心衰中启动的安全性已经有临床试验证据，但GLP-1RA却缺乏这方面证据。基于肠促胰素的治疗存在增加心率和胃肠道副反应的问题，在急性或失代偿性心衰中使用可能不耐受。然而对于稳定和慢性HFpEF患者，同时启用或快速先后启用SGLT2i和GLP-1RA是可行的，当然还需要更多的数据支持。基于肠促胰素的治疗，获益与剂量相关，因此建议按照推荐进行剂量滴定。SGLT2i对HFpEF的治疗是终身的，而GLP-1RA的治疗是否体重控制后还需要继续，存在疑问，但既往前瞻性数据提示，停用药物后，体重复增、心血管代谢危险因素及健康状态重新变差，鉴于此，GLP-1RA的治疗可能也需要长期维持。该文也分析了SGLT2i和GLP-1RA联合治疗存在的障碍和问题：①目前尚缺乏直接的临床结局研究来支持这一联合治疗。GLP-1RA在HFpEF中的证据也仅仅来自于非临床硬终点的STEP-HFpEF和STEP-HFpEF DM，以及对SELECT研究的亚组分析。②费用，GLP-1RA治疗费用目前仍较高。③多药联合及给药方式，GLP-1RA的日剂和周剂的针剂与SGLT2i的口服给药很难合并，可能存在依从性问题，GLP-1RA口服制剂的出现可能值得期待，也使得SGLT2i、GLP-1RA复方制剂成为可能。④亚人群问题，尽管HFpEF人群中合并2型糖尿病和/肥胖的患者比例大，但仍存在不合并二者的患者，这部分人群是否获益缺乏数据。结合该文，笔者认为，HFpEF合并肥胖和/或2型糖尿病的患者，联合SGLT2i、GLP-1RA治疗存在一定的互补获益，能够更好地控制代谢相关危险因素，具有很好的安全性，虽然目前还缺乏足够的证据，也存在一些问题，但未来有可能会成为重要推荐。国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员Fellow of the European Society of Cardiology (FESC)
复旦大学附属华山医院心内科主任医师、心衰中心执行主任先后曾于新加坡国立大学医院心血管研究所（CVRI）、以色列瑞本医学中心研修，美国哈佛医学院GCSRT项目全球临床研究学者中国医师协会高血压专业委员会高血压相关代谢工作委员会（第一届）委员中国生物医学工程学会心律分会（中国心律学会，第十届）青年委员上海生物医学工程学会心律专业委员会（上海心律学会）常委兼秘书长![]()
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