咖啡因是世界上消费最广泛的兴奋剂，虽然咖啡因有效，但其功效持续时间很短，过量饮用会导致焦虑、神经紧张、胃肠道不适和其他副作用。许多人可能会对咖啡因产生耐受性，需要逐渐增加摄入量才能达到相同的预期效果，从而导致过量饮用咖啡因。因此，很多研究人员开始关注如何改变咖啡因的负面生理影响并延长其作用时间，并寻找一种咖啡因替代品。
2024年，d9 Designs公司宣布开发出 Deura9™ (d9-Caffeine) d9-咖啡因，一种持续时间更长的咖啡因，一种富含氘的咖啡因。来自d9 Designs公司的首席科学官——Bruce Lavin（医学博士）在ISSN 2024大会上，就向大家介绍了这种新型咖啡因。
医学博士，公共卫生硕士，ISSN成员
佐治亚州立大学 生物医学院副教授
d9 Designs公司首席科学官
Bruce博士也是内科、传染病和重症监护的执业医师，曾在制药行业担任多个行政级别的医疗职位，并在学术医疗中心担任多个临床职位，在赛诺菲-安万特、诺华和百时美施贵宝担任临床开发和医疗事务领导职务。
咖啡因是一种存在于咖啡、茶和可可植物中的兴奋剂。它能刺激大脑和中枢神经系统，提高警觉性，防止疲劳，运动员经常使用咖啡因。一些研究结论表明，咖啡因可以提高某些方面的运动和锻炼表现。对人们来说，摄入适量的咖啡因是安全的。
然而，高剂量的咖啡因会带来危险的风险和副作用，包括焦虑、失眠、上瘾。此外，许多人可能会对咖啡因产生耐受性，需要逐渐增加摄入量才能达到相同的预期效果，从而导致过量饮用含咖啡因的饮料。
改变咖啡因的负面生理影响并延长其作用时间，是一个活跃的研究领域。对于某些群体来说，可能会需要一种咖啡因替代品，它具有类似的生理效果，但持续时间更长，不良影响更少。
▍d9-咖啡因，氘代咖啡因
氘（dāo，D）是氢（H）的一种自然存在、稳定、无毒的同位素，其原子核中多了一个中子，质量是氢的两倍。选择性地用氘取代氢（最常见的氢形式），即氘化，是一种改变分子代谢特征同时保持其核心物理和药效学特性的方法。简单说，因为碳氘键“生存”需要的能量比碳氢键低，拆散碳氘的结合需要更大的“动力”，因此当化合物中的氢被氘取代后，化学反应的速率将显著减缓。理论上，氢被氘取代后，氘代化合物在生物体内由代谢酶所催化的代谢过程，就会减慢或者中止。
而d9咖啡因就是一种氘代咖啡因，一种富含氘的咖啡因。d9-咖啡因的结构与咖啡因相同，具有与传统咖啡因相似的物理特性、刺激特性、吸收率和安全特性，但在人体中，其药峰浓度（Cmax）更高，半衰期明显更长，咖啡因主要代谢物（副黄嘌呤、可可碱、茶碱）的暴露量低 5-10 倍。
▍研究证实的d9-咖啡因的优势
1、d9-咖啡因的效果持续时间更长，副作用更小
Mary M. Sherman等人的研究在20名健康成人中，比较了普通咖啡因与d9-咖啡因，及其各自代谢物的药代动力学。结果显示，与传统咖啡因相比，d9-咖啡因在相同剂量下提供更快速和更长时间的效果。d9-咖啡因和普通咖啡因均被迅速吸收，但d9-咖啡因的Cmax值比普通咖啡因高，AUClast（从给药开始到最后可量化浓度点的曲线下面积）高4-5倍。
此外，由于咖啡因对代谢的抵抗，导致活性代谢物的暴露显著减少。咖啡因活性代谢物的相对暴露量减少了5-10倍。而且在正常和快速代谢者中，结果一致，均耐受性良好。
研究亮点
与类似剂量的咖啡因相比，d9-咖啡因产生了相似的Tmax、高28%–44% 的Cmax和高4倍的AUC0-48h。
d9-咖啡因活性代谢物的相对暴露量降低了5-10倍。
与高代谢者相比，正常代谢者对咖啡因和D9-咖啡因的暴露量分别高出32%至62%和0%至18%。
代谢类型对D9-咖啡因的暴露量影响较小，这表明CYP1A2在D9-咖啡因的消除过程中发挥的作用较小。
两种产品的耐受性都很好，研究期间没有报告失眠不良事件。
* Tmax指达峰时间，Cmax指药峰浓度，AUC0-48h指药物在0到48小时内的药时曲线下面积；CYP1A2是一种细胞色素P450酶，主要参与药物的代谢过程。
2、d9-咖啡因的腺苷受体拮抗剂效力，与普通咖啡因相似
咖啡因是腺苷的拮抗剂，拮抗剂就是堵塞某些生化反应受体的物质；也就是说，咖啡因可以阻挡腺苷进入受体，从而阻断腺苷的功能。腺苷的作用就是使人困倦，因此被咖啡因阻塞后我们就会保持清醒。
Ryan M. Parente等人研究了d9-咖啡因的药代动力学、药理学和遗传毒性。结果显示，d9-咖啡因的腺苷受体拮抗剂效力与咖啡因相似，表明与同等剂量的咖啡因相比，d9-咖啡因可能表现出基本相同但延长的生理效应。
研究亮点
大鼠口服d9-咖啡因的药代动力学，有与咖啡因相似的Cmax，和延长的全身&大脑暴露时间。
d9-咖啡因具有与咖啡因相似的腺苷受体拮抗剂效力。
体外的细菌回复突变试验和微核试验支持d9-咖啡因的非诱变性。
总的来说，d9-咖啡因是一种可行的咖啡因替代品，优势在于较低剂量、较少摄入频率、潜在的不良影响较少。
由于d9-咖啡因的持续时间更长，因此需要较少的量就可以达到效果（1mg d9-咖啡因大约相当于4.4mg 普通咖啡因）。
咖啡因的慢代谢者和快代谢者对d9-咖啡因的处理方式类似，潜在地减少了过度饮用含咖啡因饮料的风险。
d9-咖啡因可减少咖啡因代谢物的形成，这可能会导致某些消费者产生焦虑、紧张和其他负面影响。
咖啡因的持续时间长3倍以上，吸收迅速，并提供与传统咖啡因相同的刺激效果。
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