Heyguys，上睑下垂是一种以上眼睑下垂为特征的医学状况。其严重程度可以通过眼睑下垂量或边缘反射距离（MRD-1）来衡量，MRD-1测量上眼睑边缘和角膜光反射之间的距离。MRD-1低于2.5mm定义为上睑下垂。在上睑下垂的最常见原因中，作者发现与年龄相关的提肌无力、先天性异常、神经系统疾病、创伤、肌肉疾病、眼睑肿瘤、全身性疾病和药物治疗（即肉毒毒素注射）。这种情况的严重程度各不相同，从轻度到重度视野障碍，损害正常视力，导致患者的生活质量严重受损，尤其是在社交媒体、远程工作和视频通话增加了对作者面部表情的关注。
轻度上睑下垂通常表现为MRD-1范围为2至2.5毫米，其中上眼睑下垂最小，不会对视力产生显著影响。中度上睑下垂的特征是MRD-1在1至2毫米之间，导致更明显的下垂，可能会阻碍视野并引起美学问题。严重上睑下垂，MRD-1低于1mm甚至为阴性，表现为上眼睑明显下垂，导致严重的功能和美学问题，需要立即干预。从历史上看，手术一直是矫正上睑下垂的主要治疗选择，文献中描述了不同的技术，包括提上睑肌切除或前移、穆勒肌切除、额肌悬吊和眉悬吊技术。这些手术虽然在许多情况下有效，但通常需要切口、组织操作和较长的恢复时间。此外，它们可能存在与麻醉和手术并发症相关的风险。尽管这些手术有效，但其侵入性使人们对探索替代性微创治疗方案越来越感兴趣。在较温和的范围内，亚临床上睑下垂等疾病，通常伴随着额肌募集等补偿机制，会导致审美不对称。这种不对称性在眶周区域尤为明显，可能会促使患者寻求治疗。虽然在轻度或亚临床上睑下垂的情况下，由于功能原因很少需要手术干预，但它可能会引入次要的美学问题，包括轮廓不规则或折痕异常。因此，在这种情况下，非手术选择成为理想的替代方案。
有多种药物可用于治疗眼睑下垂。0.1%盐酸羟甲唑啉是目前唯一一种经FDA批准的治疗成人上睑下垂的药物；这种治疗被证明是一种有效、安全、快速的非侵入性治疗方法，用于治疗获得性上睑下垂，如肉毒毒素引起的上睑下垂。在0.1%盐酸羟甲唑啉上市之前，肉毒毒素诱导的上睑下垂的主要治疗方法之一是使用0.5%阿普克罗宁滴眼液，建议剂量为1-2滴，每天三次。文献中描述的治疗获得性上睑下垂的其他非手术选择是盐酸苯肾上腺素滴眼液和抗胆碱酯酶，它们被认为是暂时治疗这种疾病的有效替代品。
肉毒毒素注射，通常以其减少皱纹和细纹的美容应用而闻名，已成为改善面部瘫痪、偏头痛、多汗症、眼睑痉挛等病理状况的一种新方法，最近还出现了眼睑下垂。将肉毒毒素注射到眼轮匝肌的睑板前会降低其收缩功能，有助于眼睑闭合，并使眼睑的拮抗提肌更有效地改善垂直眼睑开口。这种用法可能看起来违反直觉，但它强调了肉毒毒素在面部美学和治疗中的微妙和多方面的应用。这种侵入性较小的方法具有几个优点，包括减少恢复时间、减少疤痕和降低并发症风险。此外，使用肉毒毒素注射治疗上睑下垂突出了这种治疗方式的多功能性，超出了其美容适应症。通过针对导致上睑下垂的潜在肌肉无力或失衡，肉毒毒素注射提供了一种有针对性和可定制的方法来解决与这种疾病相关的功能损害。
本文旨在探讨上睑下垂的概念以及肉毒毒素注射作为手术的微创替代品的演变作用。通过检查这些毒素的疗效、安全性和潜在益处，作者可以全面了解当前上睑下垂管理的现状及其对临床实践的影响。
材料和方法
符合以下纳入标准的患者被纳入本研究：轻度至中度眼睑下垂、眼轮匝肌活动强劲、意大利语熟练、标准化的术前和术后照片和视频记录，以及签署的研究参与同意书。排除标准为严重眼睑下垂、既往眼睑手术、研究前3个月内最近在眼睛周围使用A型肉毒毒素、对药物任何成分的过敏反应、神经性或肌无力状况，以及怀孕和哺乳（表1）。
表1
使用32-33G规格的4mm锐针在距骨前轮匝肌的两个点（内侧和外侧第三，距离眼睛中线0.3-0.4 cm）注射2至4单位的肉毒毒素（稀释1u/0.025 ml或1u/0.0126ml）（图1）。所有程序均由同一研究者按照标准化方案进行。治疗后，对患者进行了仔细的治疗后护理指导：避免对治疗部位施加压力，避免体力消耗和接触热源，仰卧睡觉，并在头24小时内避免使用化妆品。在治疗前、治疗后2周、4周和24周获得标准化的视频和照片。
该研究通过使用ImageJ测量边缘反射距离-1（MRD-1）的变化来评估结果，ImageJ是一种用于分析美国国立卫生研究院网站上可用的科学图像的开放工具软件，在标准照明条件下，用垂直于鼻根的相机拍摄的正面照片。在每张照片中，距离相机镜头相同距离的厘米尺被用作数字图像软件测量眼睑位置的参考。
患者的观点也通过两份问卷进行了分析：
“与基线相比，你会如何描述你今天的眼睑下垂？[a] 上睑下垂相同或更严重；[b] 有所改善，但不便程度适中；[c] 仅带来轻微不便的改进；[d] 完全改进。
“你会再次接受这种治疗吗？”[a] 会；[b] 不会。
第一份问卷在治疗后1个月发放，第二份问卷在6个月后发放。
使用Shapiro-Wilk检验检查研究样本的统计分析正态性。考虑到MRD-1数据不遵循高斯分布，进行了Friedman多重比较检验，将治疗后测量值与基线进行比较。为了交叉检查这些发现，进行了Wilcoxon配对符号秩检验，以评估基线与2周、基线与4周以及基线与24周的数据。显著性设定在0.05以下，p值为双侧。Prism Graph Pad（10.2.3版，加利福尼亚州圣地亚哥）用于统计分析。
图1
结果
49例患者符合纳入标准，纳入本研究，其中女性39例（79.6%），男性10例（20.4%）。平均年龄为52±7.98DS（范围30-88岁）。在这组患者中，40名患者（81.6%）患有先天性上睑下垂，1名患者患有多形性综合征，其症状也是单侧上睑下垂。一名患者患有贝尔麻痹症。术后原因也导致了上睑下垂，术后发现了三例面瘫病例。此外，Sturge-Weber综合征和Horner综合征等先天性疾病被确定为每位患者的根本原因。有趣的是，一名患者在感染新冠肺炎后出现霍纳综合征，这突出了潜在的新关联。尽管进行了广泛的评估，但仍有一例未得到明确诊断。总体而言，该研究揭示了导致患者上睑下垂的多种病因。此外，在49名患者中，33名（67.3%）患有单侧上睑下垂，16名（32.7%）患有双侧上睑下垂。最短随访时间为6个月。人口数据汇总于表2。
表2
使用主观改善问卷进行的治疗后评估显示，67.4%的患者眼睑下垂有所改善，仅带来轻微不便，而16.3%的患者报告完全缓解。另有12.2%的人表示有所改善，但不便程度较轻，4.1%的人表示他们的上睑下垂没有改变或恶化。当被问及是否会选择再次接受治疗时，85.7%的人做出了积极的回应，表示对结果感到满意，而14.3%的人表示他们不会再次选择治疗（图2，表3）。作者观察到MRD-1与基线相比显著增加（表4）。具体来说，作者的患者最初的平均MRD-1为2.14±0.330 SD（图3）。值得注意的是，作者在2周的随访中观察到统计学上显著的增加，记录值为2.85±0.212 SD（p <0.0001）。这一趋势在4周的评估中持续存在，平均值稳定在2.81±0.177 SD（p<0.0001）（图4、5、6）。随后，在24周的随访中，治疗后的眼睑恢复到基线位置，平均值降至2.19±0.321 SD（p=0.4166）（图3）。这强调了肉毒毒素的持续时间，并强调了治疗的可逆性，需要定期重复。观察随着时间的推移，经过多次重复治疗，作者如何在眼睑肌肉系统中达到新的平衡，这非常有趣。事实上，作者已经注意到，通过比较患者在第一次治疗前的上睑下垂与在接受过几次治疗后的治疗前上睑下垂，病情有了明显的改善。这种改进需要减少肉毒毒素的剂量，并允许治疗间隔更远（图7）。此外，患者不再需要皱眉来补偿眼睑抬高功能障碍。未出现重大并发症。
图2、表3
讨论
在过去的15年里，肉毒毒素美学应用的主要重点是解决动态面部线条。然而，它在纠正各种形式的面部不对称方面的功效也得到了广泛认可。控制面部肌肉激动剂和拮抗剂之间相互作用的基本原理及其对面部软组织定位的影响，构成了肉毒毒素应用的基石。在导航眼睑等复杂的解剖结构并确保其最佳定位时，这些原则尤为重要。
在文献中描述的首批涉及局部和精确注射肉毒毒素的治疗方法中，作者发现眼睑痉挛是一种罕见的疾病，其严重程度从眨眼频率的轻微增加到负责眼睑闭合的肌肉的严重、不自主痉挛不等。肉毒毒素是治疗这种疾病最有效、最安全的方法之一，尽管它是暂时的，需要随着时间的推移反复给药。
表4
肉毒毒素注射的最新应用之一是矫正眼睑不对称和上睑下垂。眼睑下垂，无论是单侧还是双侧，通常是先天性的，或源于神经肌肉疾病或手术后神经损伤，是眼部周围美学使用A型肉毒毒素后最令人担忧的不良事件之一。直到最近，治疗上眼睑下垂的临时非手术解决方案一直依赖于局部眼科溶液，如抗组胺型滴眼液。这些溶液具有肾上腺素能作用，收缩穆勒肌并扩大垂直眼睑孔径。局部α肾上腺素能药物在调节眼睑错位方面的显著影响，预示着人们认识到对拮抗性眼睑提肌（如眼轮匝肌）施用低剂量A型肉毒毒素在治疗轻度上睑下垂方面的潜在益处。上睑下垂患者实现眼睑裂对称的生理机制包括在闭合眼睑时减弱眼轮匝肌的收缩力，同时使穆勒肌和提肌获得更好的相对功能能力，从而促进眼睑抬高。
图3
Fagien S.于2004年首次发表了他的方法，对20名患者进行了低剂量A型肉毒毒素治疗，将其应用于与治疗眼睑松弛症相似的位置的前轮匝肌。具体来说，每次注射都放置在上眼睑趾骨前区域的最内侧和外侧，刚好在睫毛边缘上方。在这项研究中，每个注射部位的剂量为0.5至1.5单位，较高的剂量（每个注射部位1.5单位）保留给存在较大程度上眼睑下垂或下眼睑轮匝肌肥大或需要下眼睑位置变化的病例。尽管他提供了良好的摄影结果，但该组没有使用任何客观和定量的结果指标，如边缘反射距离1（MRD-1）来证明他们的发现。
2018年，Mustak H.及其同事以更科学和客观的方式探讨了同一主题，引入了MRD-1测量方法。肉毒毒素（稀释1u/0.02ml，使用1.0ml胰岛素注射器在30号针头上注射）经皮注射到距骨前轮匝肌内侧和外侧三分之一的睫毛线上方2mm处。他们报告称，当距骨前肉毒毒素的平均剂量为3U时，MRD-1平均增加0.914mm。然而，鉴于这项研究只招募了三名患者，其研究结果应谨慎解释。
图4
继上述作者之后，Ludwig等人的研究进一步深入了距骨前肉毒毒素注射治疗上睑下垂的效果。这项前瞻性研究包括一种严谨客观的分析结果的方法。除了使用MRD-1评估上睑下垂的改善情况外，该研究还纳入了一份患者主观评估结果的问卷。对治疗前后MRD-1测量结果的分析表明，2周和4周时上睑下垂明显改善，24周时效果逆转。此外，87.5%的患者报告眼睑下垂有所改善。作者同意Pacella S.对这项研究的评论，该评论指出，尽管比较具有统计学意义，但该研究只有8名患者的小样本量限制了概括研究结果的能力。此外，作者只提供了两张前后照片，显示出最小的改善。尽管统计数据证明了治疗效果，但这些照片中的临床效果似乎微不足道。
本文作者的数据进一步支持了这一点，这些数据表明，只有12.5%的患者（仅八分之一）报告其上睑下垂矫正“完全改善”。Musharbash I.及其同事还在2024年发表了他们使用在睑板前区域注射肉毒毒素治疗肉毒毒素诱导的眼睑下垂的经验。他们的病例报告涉及一名年轻患者，他因注射肉毒毒素治疗面部上三分之一皱纹而出现单侧上睑下垂。他们将100单位的BoNT/A溶解在2.5毫升生理盐水中，在她的上眼睑前区域注射2单位的BoNT/A，在大约20天内几乎完全缓解了上睑下垂。
图5
由于涉及潜在风险，谨慎选择使用肉毒毒素治疗上睑下垂的患者至关重要。首先，必须确定精确的剂量和注射部位，以预防溢泪和兔眼等并发症，这些并发症可能导致暴露性角膜炎。此外，患有干眼或某些肌肉营养不良的患者，如强直性肌营养不良、Kearnes-Sayer综合征或重症肌无力，已经涉及眼轮匝肌的损害，应排除在肉毒毒素治疗上睑下垂之外。在这些情况下，使用肉毒毒素可能会使潜在的肌肉无力或功能障碍恶化，从而可能导致眼睑功能进一步恶化。正如文献中所建议的那样，准确放置药物对于实现可预测的反应至关重要。例如，在上眼睑，药物应注射在睫毛线正上方的真皮下平面以及最内侧和外侧，以使药物和扩散效果尽可能远离眼睑提升肌肉。
图6
在作者的研究中，作者重点关注了注射技术、肉毒毒素的制备及其剂量的重要性。众所周知，在特定点注射肉毒毒素的特征是在周围区域扩散的程度，文献报道范围为1至4厘米。这可能会导致人们认为，很难（如果不是不可能的话）瞄准像上眼睑这样复杂的特定结构，特别是瞄准眼轮匝肌而不影响插入眶骨的两块提肌。也就是说，作者采取预防措施，对眼轮匝肌达到有针对性的效果。第一个预防措施发生在毒素的制备过程中，毒素是高浓度的，因此用比标准量更少的生理盐水稀释。这允许注射较小的体积，其扩散较小，并且由于组织分离减少而对患者造成的不适较小，同时实现了更有针对性的效果。第二个预先警告涉及注射的定位，特别是在眼睑的内侧和外侧三分之一处，距离眼睛中线0.3-0.4厘米。这些是眼轮匝肌纤维会聚并插入眼角的点，因此是肌纤维密度较高的点。第三个预防措施涉及注射平面，该平面必须位于仅存在眼珠肌前部分的浅表平面内的跖前水平。另一方面，提肌位于更深的平面和更高的水平，插入眶骨的上边缘（图8）。
图7
关于剂量，随着肉毒毒素剂量的增加，结果确实会有所改善，因为效果是剂量依赖性的。然而，根据个体眼轮匝肌的力量来评估适当的剂量至关重要。因此，作者建议采用增量给药策略，每个注射点至少2个单位，最多6个单位。如果最初的反应只是部分的，不完全令人满意，可以相应地增加剂量。这种方法允许制定个性化的治疗计划，确保每位患者的安全和最佳结果。通过这些预防措施，作者降低了毒素传播和阻断提肌的可能性，从而导致上睑下垂恶化而不是改善。然而，即使在出现这种并发症的最坏情况下，作者也必须记住，这种治疗是一种非手术且完全可逆的眼睑下垂治疗方法。观察反复治疗如何随着时间的推移在眼睑肌肉系统中建立新的平衡是很有趣的。
具体来说，通过比较患者在初次治疗前的上睑下垂与在多次治疗后的后续治疗前的下垂，作者注意到明显的改善。这种渐进的改善表明肌肉系统对反复的干预做出了积极的适应和反应。因此，肉毒毒素的剂量可以逐渐减少，治疗间隔可以延长。这种调整不仅优化了治疗过程，还提高了患者的舒适度和出镜率，突出了眼睑肌肉系统对持续治疗的适应能力。
（下图可能引起不适，慎点空白处）
图8
作者的研究因其独特性而脱颖而出，与之前所有关于肉毒毒素创新使用的研究相比，作者招募了更多的患者。作者招募的患者引起了作者对美学问题的关注，特别是眉毛不对称，经过仔细分析，可以追溯到轻度至中度上睑下垂患者的额肌补偿。在抱怨眉毛不对称但掩盖眼睑下垂的患者中观察到的主要症状包括额肌的持续激活、即使在静息时眉毛之间的持续不对称、眼睑上没有跗骨褶皱以及试图睁开眼睛时额肌的过度激活。在这些患者中，必须排除可能导致上睑下垂的其他疾病（如肌肉、神经肌肉或甲状腺疾病）以及可能导致上眼睑下垂的药物或物质的使用（如阿片类药物或海洛因）。
作者的研究将通过MRD-1测量对上睑下垂改善的客观评估与患者通过两份问卷进行的主观评估相结合。作者所有的患者都接受了治疗前后的照片和视频记录，根据分析数据、肉毒毒素的作用曲线及其可逆性，这些记录一致表明上睑下垂有显著改善。
结论
虽然肉毒毒素主要用于特定的眼部疾病，但在解决轻度至中度非痉挛性眼睑错位方面显示出了希望。精确定位面部肌肉和谨慎选择患者对于最佳结果和风险缓解至关重要。在某些情况下，这种方法甚至可能延迟或消除手术干预的需要，突显了由熟悉传统眶周应用的经验丰富的从业者进行给药的重要性。
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参考文献
1.D'Emilio R, Barone M, De Bernardis R, Salzillo R, Rosati G, Caputo MG, Fundarò SP, Persichetti P. Botulinum Toxin: A Non-surgical Approach for Non-myasthenic Mild-to-Moderate Blepharoptosis Treatment. Aesthetic Plast Surg. 2024 Dec 11. doi: 10.1007/s00266-024-04584-z. Epub ahead of print. PMID: 39663220.
