Prescription Stimulant Use During Pregnancy and Risk of Neurodevelopmental Disorders in Children.
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作者信息
Elizabeth Suarez 博士，曾担任哈佛医学院FDA哨兵运营中心的博士后研究员，在布莱根和妇女医院完成了第二个博士后研究，专注于围产期和儿科药物流行病学。她的目前研究重点是使用医疗保健利用数据（包括保险索赔和电子健康记录）研究怀孕期间药物安全的新方法。
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研究背景
注意缺陷多动障碍（ADHD）是儿童和青少年中最常见的神经精神疾病之一。诊断需要在多个环境中（家庭、学校、社交）出现注意力缺陷多动障碍的症状，导致社会、学业或职业出现问题，且症状持续超过6个月，一般始于儿童时期。
目前，成人ADHD的诊断患病率有所增加。对于育龄期女性来说，这些症状会影响女性的产前护理、情绪管理和日常生活，从而对胎儿的健康和发育产生影响。
ADHD的有效药物治疗包括两种类型：兴奋剂和非兴奋剂。育龄期女性又面临生育下一代的责任，所以是在妊娠前或中有效治疗ADHD防止相关行为症状影响新生儿，还是考虑药物治疗的副作用会不会影响儿童发育呢，本文首先对目前针对在妊娠期间处方兴奋剂的用药对儿童神经发育障碍的影响，从正反两方面进行了介绍。
Part.01
正方：使用药物的意义大于药物的副作用
来自丹麦和加拿大的898例和118例暴露于药物的妊娠案例，仅有2项研究说明宫内ADHD药物对后代有影响。数据量太少，不能证明药物的副作用。
研究指明遗传易感性的重要性和使用兄弟姐妹分析的影响，以及环境的影响，儿童ADHD风险增加可能与遗传和环境因素有关，不能仅仅注意到患者本身服药与否。
本研究给出了建议，医生应对孕妇的实际情况采取建议医生应根据每位女性的个体情况权衡使用ADHD药物的益处与对发育中胎儿潜在风险之间的关系。
Part.02
反方：药物的副作用大于使用药物的意义
产前甲基苯丙胺暴露后，通过7.5 年随访，得到结论：刺激性药物可通过胎盘，增加去甲肾上腺素和多巴胺的浓度。
产前甲基苯丙胺暴露和 3 岁和 5 岁儿童行为问题研究报告了与未暴露儿童相比，孕期非法使用甲基苯丙胺的儿童增加了焦虑、抑郁、情绪和发育问题。
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分析设计
本研究的目的是评估按药物类型和暴露时间分层的公共和商业保险怀孕期间ADHD兴奋剂使用与子代神经发育结果之间的关系。除了总体的神经发育结果，我们重点关注孤独症谱系障碍( ASD )和多动症。数据来源Medicaid 数据库：Medicaid 是由联邦政府和各州共同资助的主要覆盖低收入家庭 ；MarketScan 是一个商业健康保险索赔数据库，主要包括通过私人公司提供的健康保险计划的数据，主要人群：通常收入较高。兴奋剂暴露处方，是苯丙胺/右旋安非他明和哌醋甲酯，研究的队列是12-55岁的怀孕产子的女性。新生儿结局：NDD（任何神经发育障碍），ADHD以及ASD。
研究时间线
总体上，以末次月经到分娩为十月怀胎的一个时间段，以末次月经后126天为分界，分为前妊娠期与后妊娠期，后妊娠期由于突触发生高峰期，作为主要暴露时间段，未暴露组是指末次月经前90天一直到分娩都没有兴奋剂的使用，使用了停药组作为对照，即那些需要用兴奋剂治疗但是由于怀孕而停止用药的人群，选取的原因是这些人可能与继续使用处方药的人更可比，而不是与从未接受过刺激剂治疗的人可比。文章定义是在末次月经前90到30天内领取两次药物，但是妊娠期内未领取药物的，一个是在这期间两次领取药物，说明患者症状还是比较严重，并且真的使用了兴奋剂药物，另一个是末次月经前30天内没有领取药物，保证一个疗程用药的结束，在妊娠期间没有使用药物。
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研究方法
本文作者使用了下面网站的代码，这对于初入科研的研究生来说是有一定借鉴意义的：
https://www.drugepi.org/dope/software
本文实施了倾向性评分重叠加权，来评估结果是否对所使用的加权方法敏感。当使用加权进行混杂控制时，小的结果计数可能容易受到过大的影响。重叠加权是指对那些倾向评分重叠的个体赋予更多权重，也就是那些在两组中有类似特征并且可能性相近的个体。这有助于让研究集中在特征相似的人群上，减少极端个体对结果的影响。重叠权重被限制在0和1之间，使得极端权重无法实现。本次分析的目标人群是具有重叠倾向得分分布的孕妇，可以解释为无论是在治疗或未治疗组中，具有相似特征和概率的人群，因果推理中流行的逆概率加权方法经常受到极端倾向得分的阻碍，导致估计有偏差和过度方差。研究使用重叠权重通过不断降低倾向得分分布尾部的单位的权重，强调处理之间观察到的特征重叠最多的目标群体。倾向评分是根据个体特征（如年龄、性别、健康状况等）计算的，表示某人被分配到处理组（即服用药物）或未处理组（即未服用药物）的概率。通过倾向评分，可以在观察性研究中控制混杂因素，模拟随机分组的效果。
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研究结果
本文使用了选择暴露于兴奋剂的(孕晚期)和未暴露于兴奋剂的妊娠队列的特征。
孕晚期兴奋剂暴露致神经发育障碍的累积发病率及数据来源，在图中记录了每个阶层在12岁时的累积发病率，结果是苯丙胺/右旋安非他明和哌甲酯暴露儿童的ASD和ADHD发生率均高于非暴露儿童，但是研究并没有以这个为结论进行结束。
孕期苯丙胺/右旋苯丙胺或者是哌甲酯暴露对儿童神经发育障碍的风险比的森林图，从图上可以看到加权前未经调整的丙胺/右旋苯丙胺和哌甲酯暴露估计显示，总体上ASD、ADHD和NDD的风险增加了2 ~ 3倍。对测量的混杂因素进行调整后，估计结果大幅向零偏移。ADHD和NDD的结果在两个队列中总体上是一致的，没有关联。ASD在加权后出现向右偏移的现象，结果解释提到是由于ASD的关联主要是由MarketScan队列的结果驱动的。另外与未暴露的相比，ADHD加权后依旧HR大于0，但是限定在ADHD队列和与停药组相比后，HR风险比并没有较大的差异。
下图左侧为苯丙胺/右旋安非他明药物，右侧为哌醋甲酯，分别对照
（1）与未暴露组对照
（2）与未暴露组中，ADHD人群对照
（3）与停药组对照
（4）药物暴露对儿童神经发育障碍的风险比
在敏感性分析中，调整了神经发育障碍的风险比(HRs)，将暴露定义为至少有2次用药和限制在出生后至少随访2年的人群的敏感性分析结果与主要分析基本结果一致，在暴露的后代中，几种神经发育和生长结局的风险没有增加。
参照组由所有未暴露于兴奋剂的孕妇组成。可以看到哌甲酯组有2次用药和限制在出生后至少随访2年的人群还是保留风险比大于1，这里进行的解释是结果支持了“因果混杂”（confounding by indication）的概念。这意味着在与未暴露妊娠进行比较的分析结果中，可能存在因果关系的混淆，导致观察到的关联并不一定反映真实的因果关系。这种混杂现象通常是由于母亲的ADHD状态影响了其是否使用药物，从而影响了研究结果的解释。
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研究讨论
本文优势：
1，使用嵌套在具有全国代表性的数据来源中的公共和商业保险个人的母子联系出生队列；
2，较大的队列规模允许评估不同的暴露窗口；
3，谨慎关注广泛的潜在混杂因素；
4，敏感性分析，以评估研究结果对残差混杂、暴露误分类和选择性偏差的稳健性。
本文缺陷：
1，配药的证据不足可能并不表明消耗。然而，与其他研究结果是一致的，这表明暴露的错误分类不太可能解释我们的无效发现。
2，由于使用基于记录的诊断和治疗的算法来识别儿童NDD，可能会导致结果错误分类。然而，当使用高度特异的算法(这通过高的阳性预测值证明了我们的结果)时，即使灵敏度较低，相对风险也是预期无偏的。此外，基于这些定义的NDD事件发生率与美国统计一致。
3，由于保险退保，在整个18年的最长研究期间内，有大量的随访损失。但是研究将将队列限制为至少入组2年的儿童，结果类似。
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研究结论
这项对美国2个大型医疗保健利用数据库中怀孕个体及其子女的队列研究结果表明，宫内暴露于苯丙胺/右旋安非他明和哌甲酯与儿童NDDs增加无关。鉴于最近在成人和怀孕期间使用兴奋剂药物治疗ADHD的增加，这些结果让那些在整个怀孕期间依赖这些药物来控制影响日常功能的衰弱的ADHD症状的患者感到放心。
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总结启发
儿童神经发育障碍和ADHD以及对母体妊娠期检查，与我目前使用HCUP数据库的研究相关，另外我们一般对于妊娠怀孕期的普通用药都很严格，更何况是特殊药物，但是这篇文章却证明甚至建议正常用药，这让我觉得很新颖，本文的逻辑和所使用的方法都是很严谨的，按药物类型和暴露时间分层，不仅仅使用未暴露组进行对照，还定义了停药组和ADHD组，研究ADHD与NDD与ASD多种新生儿结局，丰富我的妊娠相关知识，扩大了研究结局，本文的网站有相关方法的代码，能为后续科研中借鉴方法。
END
编辑 | 梁克婷
审核 | 周吉芳
