本次分享的文章是本文的作者是Borne博士，其专业领域集中在心脏病学、临床心脏电生理学、心律失常等方面，现居于美国科罗拉多州。他的文章大都是领域相关，以上是该作者的两项与本文相关联的研究。2022年发表的一篇关于无心脏起搏指征的患者使用单、双腔ICD的趋势和差异。和今天分享的文章结构很相似。第二篇文章是2019年发表的，研究除颤测试（DFT）使用的时间趋势和差异。【除颤测试：是在ICD设备植入过程中进行，用来评估设备检测和终止心律失常的能力】。这三篇文章都用到相同的数据库：美国心血管注册数据库（NCDR）。
起搏器可以按照有无除颤功能分为常规起搏器和植入式心律转复除颤器(ICD)。常规起搏器简要来说主要用于治疗心率，如心跳过慢/心动过缓的情况，根据电极导线数量分为单、双、三腔。三腔起搏器又叫做心脏再同步治疗(CRT/CRT- P)。植入式心律转复除颤器兼备了除颤功能，主要预防心脏骤停。ICD能检测到危机生命的快速心律失常、恶性心律失常，并通过电击将心脏恢复到正常的节律。与此同时也具备常规起搏的功能，防止心跳过慢。ICD进一步细分类方式同前，其中三腔又称为心脏再同步治疗除颤器(CRT- D)。
本文研究的是双腔ICD和CRT-D，将两者单拎出来进行不同维度的对比。其一，通常情况下，腔室增多，病情逐渐严重复杂，因此CRT-D植入患者病情更为复杂。其二，两者主要功能侧重和主要目标是不同的。CRT-D患者通常患有心力衰竭，尤其是伴有心室不同步，左右心室收缩不协调的问题。心室不同步进一步引起心脏泵血效率下降，加重心衰症状。植入双腔ICD患者虽然可能有心律失常（比如房颤，房室传导阻滞），但他们的心脏功能通常比植入CRT-D患者要好，心衰程度较低。所以植入双腔ICD患者的重点在于调节心房心室的节律，并处理可能出现的心律失常。
Data Source
NCDR全称为美国心血管注册数据库。http://www.ncdr.com 是其官网网址，本文使用的是其细分的ICD注册数据库。心血管注册数据库收集了来自美国1500多家医院的数据。对数据进行标准化处理，并进行数据质量检查，所有提交的数据经过错误和完整性评估，最终以自动报告的形式发送参与者。此外，心血管注册数据库登记文件可以与医疗保险住院索赔数据链接。
Study Design
上图是根据文章绘制的纳排流程图。研究选取了美国心血管注册数据库从2010年4月到2016年3月的ICD注册数据。纳入标准：年龄在65岁及以上；首次植入双腔ICD或者CRT-D的患者，这里选择首次植入是为了避免之前治疗经历导致的偏倚，会影响到研究结果；有心动过缓的起搏指征；能够与医疗保险索赔数据链接。排除标准：排除了CRT 1类指征的患者（有特别充足证据证明可以从使用ICD中获益）；先前导线起搏器植入史的患者。最终3100人纳入分析中，接受CRT-D患者1698人，双腔ICD患者1402人。
暴露与结局
暴露：植入设备类型，分双腔ICD和CRT-D两种。
研究结局：长期结局包括任何原因导致的死亡时间和心衰住院时间，短期关注的结果包括设备相关并发症。
Statistical Analysis
植入设备类型和结果之间的关联，使用Cox比例风险模型估计死亡率，使用Fine-Gray模型估计心衰再住院率（以考虑死亡竞争风险），两个模型都采用稳健方差估计，将医院的聚类效应考虑在内，聚类效应是指在同一医院的患者可能有类似的特征或结果。短期并发症使用逻辑回归模型。
1.多变量Cox比例风险模型，是生存分析的常用统计方法。在本文中是用来研究多变量对死亡发生时间的影响。
这是模型的基本形式。它是关于协变量的瞬时风险函数。协变量为0时，指数部分为1，称为基线风险函数。模型公式的指数部分，x1…代表不同的协变量，回归系数表示对应的协变量对风险的影响。
模型使用条件：首先，其适用于二分类结局再加上时间组合起来的因变量，缺一不可。自变量可以是连续变量，也可以是分类变量。其次，比例风险假设是使用该模型的重要前提。该假设认为每个协变量对事件发生的风险影响在整个研究中是恒定的。也就是风险比HR不随时间变化。本文中提到“通过加入协变量和时间的交互项，判断协变量的效应是否随时间变化”。
2. Fine-Gray模型是用于处理竞争风险的统计方法。竞争风险是指在感兴趣的结局发生之前，另一个事件会干扰这个事件的发生。以本文为例：患者在心衰住院之前如果发生死亡，统计到的住院量会减少，结果出现偏差。这个模型就是考虑了存在竞争风险的情况。
3. 在以上模型中，使用稳健方差估计，可以在不满足独立性和方差性假设的情况下，仍然得到有效的标准误估计。稳健方差估计考虑了数据中潜在的依赖性和不均匀性。在这篇文章中，作者考虑到了患者在医院内的聚类效应，即同一个医院的患者可能有类似的特征和结果，这可能会影响到统计分析。所以使用了这个方法有效地调整偏差，使研究结果更可靠。
4.在文章中还引入了一个新概念：中位数OR(MOR)。不同医院或医生之间的治疗方法和设备使用存在差异，MOR则被用来量化这个医院层级差异影响。本文中MOR表示随机选择一名患者，在高植入率医院接受CRT-D治疗的概率与在低植入率医院接受CRT-D治疗的概率的比值。MOR值越大，表明医院间差异越大。
患者特征基线表Table1 显示：平均年龄76.3，达到80%的男性患者。接受CRT-D的患者多于双腔ICD患者。双腔ICD患者更可能是女性，平均左心室射血分数更高，更可能曾经有过室性心动过速，QRS时限更短。CRT-D患者更可能伴随三度传导阻滞，先前心力衰竭住院病史，纽约心脏协会心功能分级更高。
本文还使用多变量逻辑回归评估了CRT-D使用的相关因素。其中心脏协会心功能分级为三级的患者优势比最高。
Figure1. A图是使用两种设备类型治疗的累积死亡曲线。横坐标表示时间，纵坐标反映了随时间推移的累计死亡率。下方标注了在特殊时间节点两种设备类型分别对应的事件未发生的人数。B图是累积心衰住院曲线，纵坐标代表在不同时间节点累积心力衰竭住院率，经过调整之后，接受CRT-D植入的患者相较于双腔ICD的植入患者，死亡风险和心力衰竭住院风险都较低。
Figure2.是医院使用CRT-D设备频率的箱式图。展示了数据分布。箱体的下边缘代表第一四分位数Q1，上边缘是Q3，水平线表示中位数，菱形代表均值。上面被绘制成单独的点，表示异常值。可以看到箱体的高度明显很低，说明大部分数据集中在一个较小的范围内。但须条相对较长，数据的高端存在一些相对大的值，数据分布偏斜不均衡，导致了图形的压缩。
Figure3.表示不同年份CRT-D和双腔ICD使用对比图。在研究年份中，CRT- D使用呈上升趋势。从2010年占比48.4%上升到了2016年的60.9%。
1.相关研究对比
在这篇文章之前，有两项相关度较高的研究。第一项研究是最早一项显示强制右心室起搏有害的临床试验：DAVID 试验，选择没有起搏指征的患者，随机分成速率相应起搏组（速率低于70次/min，提供电刺激维持在70次/min），模拟过度起搏的状态。另一组是备用起搏组，正常情况不做干预。结果发现频繁右心室起搏组不良结局包括死亡，心力衰竭的发生率明显更高。第二项研究是之前的一项随机临床试验：BLOCK- HF试验，其在有心动过缓起搏指征的患者中进行，结果显示CRT-D组的主要终点显著改善。对比本文，是针对真实世界患者的观察性研究，因为结局信息从链接之后的医疗保险数据中获得，相对于 BLOCK- HF试验，人群有一定的局限性。观察到在死亡率和心衰住院结局中，CRT- D组不良结果发生率低，与上述两项研究结果保持一致。本文还发现这一趋势在随访超过一年后仍然持续。
2.其次，我们可以观察到两种设备在使用上存在差异。接受CRT- D植入患者更可能患有高级别房室传导阻滞，纽约心脏协会心功能分级更高，之前有过心力衰竭住院史，或者更宽QRS时限。表明了CRT有助于改善心力衰竭。
3.此外，在设备植入类型上还存在医院层面差异，这可能由于对更具复杂性的CRT- D植入技术的熟练程度不同，或者对于CRT- D植入的价值看法不同。而这些差异可能引起设备治疗的聚类效应。
1. 这是一项观察性研究，无法排出一些未测量的混杂变量影响设备类型和结果之间的关联。
2. ICD登记库中，右心室起搏的频率是无法得知的，意味着无法知道右心室起搏的多少对治疗效果有什么具体影响。同时，设备在检测到异常心律时自动触发的干预措施，比如电击，这些信息是不知道。而这些信息直接影响设备的效果。
3. NCDR是自愿报告的系统，涵盖了大多数ICD植入，但并不全面，可能在没有报告的医院中心里，设备植入存在差异。
首先通过这篇文章，对心脏植入性电子设备领域有了更系统条理的认识。扩充了背景知识，了解了不同设备在功能以及适应症患者上的差异。其次通过这篇文章的统计分析部分，学习了几种模型，了解了模型使用的条件以及使用的场景，以及基本的R代码。最后本文可视化图表部分的图表配色，图表格式对于完成一篇专业的学术文章有着借鉴意义。
