童智怡是我们课题组的大三科研助理，她的习作《治疗性核药的研究进展》。
治疗性核药的研究进展
癌症是 21 世纪的一个重大社会、公共卫生和经济问题。根据国际癌症研究机构 （IARC） 的最新统计，2022年全球大约有2000万新发癌症病例和970万死亡病例。随着人口增长和人口老龄化问题的加剧，预计到2040年，全球癌症新发病例数将达到3500万[1]。进行全球癌症预防和控制可以减少未来数百万例癌症诊断并挽救许多全球生命，同时带来巨大的经济和社会红利。核药在癌症的诊断和治疗方面一直具有显著优势。早在 1951 年, 第一例放射性核素药物 Na131I 获得了美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗甲状腺疾病[2], 开启了放射性同位素用于疾病诊治的时代。随着分子影像学和核医学技术的迅速发展，核药作为核医学的核心，在临床医学尤其是肿瘤治疗领域的作用日益突出，核药“诊疗一体化”进程加快,逐渐成为潮流。
1治疗性核药
1.1 核药的定义
放射性药物是将靶向配体和放射性核素用连接臂偶联的一种形态，其经典的分子结构由四部分构成：靶向配体、连接臂、螯合物和核素[4]。核药利用放射性同位素的发射作用进行医学诊断和治疗。根据配体类型的不同, 核药可划分为小分子核素偶联药物、抗体核素偶联药物[3]，多肽核素偶联药物[5]和纳米核素偶联药物[6]在内的多种类型，但这并不是核药的唯一分类方式。
一般根据功能将核药划分为两类, 诊断性核药和治疗性核药（RTR, Radiopharmaceuticals for Therapy）[7]。诊断性核药含有发射γ光子或正电子的放射性同位素，可以通过成像设备监测，例如γ射线照相机、单光子发射计算机断层照相（SPECT）扫描仪或正电子发射断层照相（PET）扫描仪[8]。图像和数据可视化人的大脑、心脏、肾脏和骨骼等多种不同器官，评估器官功能，识别异常状况，诊断疾病。目前, 诊断用的核素主要是 99mTc, 占据核医学诊断用药的 80% 以上[9]。其他还有111In、51Cr、67Ga、75Se 等。
除了诊断之外，放射性药物还是靶向放射性核素治疗不可或缺的一部分，靶向放射性核素治疗是一种将放射性有效载荷输送到患病组织的精确方法--将特定靶向分子与放射性同位素相结合，通过靶向分子直接递送放射性元素至病变细胞或组织[10]。这些放射性同位素在组织中的射程较短，其释放的高能辐射通过破坏DNA单链或双链，引发细胞凋亡，从而有效摧毁或削弱异常细胞组织，如肿瘤或亢进的甲状腺细胞。使用的放射性同位素可先选择不同类型的辐射，例如α粒子、β粒子、γ粒子及俄歇电子的同位素等[11]，再根据疾病类型和治疗目标来优化疗效。比如α粒子具有高能量和短射程，适合精准摧毁癌细胞，β粒子则适用于更广泛的组织病变[12]。利用放射性示踪剂的精确定位，发射治疗辐射，选择性地破坏或阻止癌细胞的生长。这种新方法对难治性癌症和转移性疾病有着巨大的前景，而传统治疗方法已显示出局限性。放射性药物治疗诊断学中诊断与治疗的协同作用开创了个体化医疗的新时代。
1.2 临床要求和治疗用放射性核素的选择
根据经典的辐射生物学理论，适用于靶向治疗的放射性核素需满足一系列严格的参数，包括释放能量低于40 keV，粒子路径长度在50~80μm之间，并具有较高的线性能量转移 (约 100 keV·μm-1)。此外，光子与电子的发射比不应超过2个单位，理想的半衰期应在30分钟至10天之间，核素本身的毒性需较低[13]。将靶向分子与正确的放射性核素配对至关重要[14]。
在临床实践中，核医学科使用最多的是131I和177Lu，都是基于β射线。131I是最早被应用的β-发射体，具有在分化的甲状腺细胞中特异性富集的特性，用于治疗甲状腺癌[15]。随着金属核素-螯合化学的进步，金属核素如90Y、177Lu和188Re的应用也得到推广[16]。177Lu 因其方便的6.647 天半衰期、易于放射性标记的 +3 氧化态以及发射光子和电子的能量而成为一种流行的放射性核素[17]。177 Lu 既是β发射器，也是γ发射器。这种双重发射使177Lu 成为治疗和成像的合适剂。目前，177Lu已经成功开发出两种FDA批准的药物：Lutathera和 Pluvicto。一些研究组和制药公司仍在改进177Lu相关配体，以降低与同位素使用相关的风险。
此外,产生α粒子的同位素也在临床上使用。因其具有高度特异性和短射程的优点,α粒子的较高线性能量转移（相对于 β 粒子）导致沿粒子轨迹的电离事件增加。因此，α颗粒在每条轨迹长度上引起的双链 DNA断裂数量比 β 颗粒多，有效切断目标DNA双链，实现精准靶向治疗，提高治疗的安全性。从而产生更高的生物效能。225Ac、223Ra、212Th和221At是目前常用的α发射核素[18]。大量新一代研究正在利用α辐射的高效特性来开发更精准的癌症疗法。
俄歇电子发射核素的放射性药物尽管仍主要处于临床前研究阶段，但已经有一些中心将其转化为临床试验[19]。这类核素在靶向治疗中特别适合用于攻击DNA，增强治疗效果。
1.3 放射性药物的研究进展和优势
治疗性核药的发展历史始于1898 年玛丽和皮埃尔居里发现镭。当时放射性核素32P首次被用于治疗血液病[20]，这是放射性核素在临床医学中的初次应用。自 Saul Hertz 成功用放射性碘治疗甲状腺癌以来，到FDA批准全球首个α粒子辐射放射性治疗药物--氯化镭（223Ra）上市，再到2018-2020年诺华两款以177Lu为核素的RDC药物批准上市，放射性治疗药物的不断发展。2022年，诺华的Pluvicto（镥[177Lu]vipivotidetetraaxetan）获批用于治疗前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者，将放射性药物从一种小众的分子类型转变为主流肿瘤治疗手段，使其成为抗癌治疗的核心支柱之一。当前核药市场正处于一个关键时刻——这类药物在临床前研究日益活跃，监管机构批准的速度加快，临床诊疗中的应用增多，使靶向放射性药物逐渐成为肿瘤学领域的主流治疗选择。
治疗性核药已在多种肿瘤类型的治疗中展现出显著疗效。比如使用177Lu标记的PSMA抑制剂可以有效地针对前列腺癌细胞，提高治疗的精准性[21]。放射性标记的抗体，如131I或90Y标记的单克隆抗体，被广泛用于特定类型淋巴瘤的治疗[22]，改善了患者的生存率。131I化物仍然是临床上使用最广泛的治疗性放射性核素，全球至少有60项正在进行的131I标记的放射性药物用于成像和治疗的临床试验。全球对131I的大部分需求集中在其[131I]NaI形式，这一趋势可能会继续。89Sr和223Ra被用于骨转移性癌症的治疗，通过放射性同位素选择性沉积在骨骼病灶区[23]，减轻疼痛，提高患者生活质量。
载体是放射性药物的重要组成部分，它负责与靶组织发生选择性相互作用，为治疗性放射性药物提供了靶细胞的选择性照射[24]。如前所述, 目前常用的核药的载体分子可以由小的无机或有机分子、肽、包括抗体的蛋白质、抗体片段或纳米颗粒组成。尽管基于小分子和抗体的核药占FDA批准的核药的 80%以上, 但是这些药物主要用于疾病的显像。核素治疗药物追求在肿瘤中的高摄取、长滞留、低背景。小分子通常特异性不足, 瘤内的滞留时间较短，存在明显的缺陷。较大的载体分子（如肽、抗体和抗体衍生物）可与大分子双功能配体结合，用放射性金属进行放射性标记，通常不会损害其靶标亲和力。为了在靶向特异性与药物的快速清除率之间取得平衡，科学家们常使用多肽作为放射性药物的配体。肽分子相比于抗体具有更快的体内代谢速度和良好的穿透能力[25]。目前, 围绕多肽靶向配体进行核药开发, 已经成为全球核药行业的潮流和共识。以诺华和基因泰克为例, 2023年相继与多肽平台公司PeptiDream合作。纳米放射性药物作为治疗剂治疗各种病症也逐渐兴起，例如聚合物纳米颗粒（NP），二乙烯三胺五乙酸 （DTPA）和脂质基纳米颗粒都已被证明具有良好效果[26]。
近年来，放射性核素偶联药物（RDCs）凭借独特的治疗机制和显著临床效果，逐渐成为放射性药物研发的热点。RDC具有很高的临床应用价值。首先，RDC为常规化疗、靶向治疗或免疫治疗无效的晚期多转移肿瘤患者提供新选择。其高效的靶向和杀伤能力在难治性肿瘤中表现出显著疗效。其次，RDC兼具诊断与治疗功能，可以推动“诊疗一体化”。标记治疗性核素的RDC则可有效杀伤肿瘤细胞，实现从诊断到治疗的无缝衔接。如诺华研发的68Ga-PSMA-11可用于前列腺癌的PET显像[27]，镥[177Lu]-vipivotidetetraxetan则用于治疗[28]。
225Ac和166Ho等新型放射性同位素，为治疗性核药的发展带来了高靶向性和低毒性的突破[29][30]。这些新同位素尤其适用于治疗难治性癌症，显著改善患者的治疗预后。
2 治疗性核药的现状及未来前景
全球核药市场近年来呈现显著增长，尤其是随着人口老龄化问题日益加剧和癌症治疗需求的增加，核药市场出现了一系列新的发展趋势。据BBC Research数据，全球放射治疗产品和放射性药物市场预计将从 2024 年的 175 亿美元增长到 2029 年底的313 亿美元。现今诊断用药物占比高达80%，但治疗性核药市场正迅速崛起，并被预测将在未来几年大幅增长。
治疗性核药物（RDC）的迅速发展。截至2023年10月，全球有65款治疗用RDC新药处于临床试验或申请上市阶段，其中50款用于诊断，13款用于治疗，仅1款实现了“诊疗一体化”。
使用的常见核素包括177Lu、225Ac、131I、90Y等。热门靶点如SSTR/SSTR2和PSMA在前列腺癌、神经内分泌肿瘤和白血病等适应症中得到了显著布局，分别有11款、11款和6款放射性药物在研。
治疗性核药的高靶向性和低毒性特性使其逐渐成为癌症治疗的主流发展方向。与别的药物相比，核药有多个优势。一是可视化，可以准确看到肿瘤的位置[31]，直观显示AD患者大脑中是否有斑块、斑块的位置、密度的大小，以及在心脏疾病诊断中显示心肌缺血的部位有多大等；二是可定量化[32]，能够计算出给药后的吸收剂量，帮助医生调整给药剂量，保证治疗效果的同时降低不良反应；三是耐药性表现更佳，核药依靠直接的核素内照射，可降低肿瘤细胞的放射抵抗的耐药机会。四是，放射性同位素与免疫治疗或化疗药物结合，实现“诊疗一体化”。这一治疗策略在难治性肿瘤的治疗中展现出巨大的潜力，能够同时激活免疫系统并直接杀死肿瘤细胞，从而显著提高治疗效果。
“诊疗一体化”是RDC的核心特点和发展优势。RDC药物能够通过装载半衰期较短的同位素，在进入靶组织后迅速释放辐射并进行精确成像化。例如，RDC可以通过只更换核素部分，在保留相同靶头和链接子的情况下构建不同用途的产品：如连接氟-18或镓-68的诊断产品，或连接177Lu和225Ac的治疗产品。这种灵活性降低了研发成本，并让医生能更精准地为患者制定治疗方案。目前，远大医药已布局多款RDC产品，包括TLX591、TLX250和ITM-11，并提供配套诊断产品，如TLX591CDx、TLX250CDx和TOCscan。智核生物也在开发类似诊疗一体化产品，如SNA011和SNA017。
靶向多肽核药物迎来新的发展机遇。多肽药物曾因细胞疗法和基因治疗的崛起而受到冲击，但在核药领域重新获得了关注。多肽作为核药的重要载体，具有优异的组织渗透性和理想的药代动力学特性。多肽的特异性表达与偶联功能符合RDC技术的要求。例如，FDA已批准多款基于多肽的核药：Lutathera采用奥曲肽用于SSTR高表达的神经内分泌肿瘤，而Pluvicto采用PSMA结合基序用于前列腺癌，证明了多肽在RDC开发中的可行性。
中国在放射性疗法的开发方面进展迅速。远大医药与Telix Pharmaceuticals合作，引进多款RDC产品在大中华区进行开发。2023年，远大医药的SSTR靶向RDC ITM-11和LAT-1靶向RDC TLX101已在中国获批临床，用于治疗胃肠胰腺神经内分泌瘤和胶质母细胞瘤。此外，恒瑞医药的放射性治疗新药、晶核生物的镥-177 JH020002注射液也已获批临床，分别用于PSMA阳性前列腺癌和FAP阳性实体瘤的治疗。其他如先通医药、核欣医药、辐联医药和智核生物也在积极开发创新放射性药物，进一步推动中国在全球核药领域的地位。这种飞速发展表明，核药物在癌症治疗中将扮演越来越重要的角色，同时推动相关技术和临床应用的进一步创新。
相对于欧美的创新核药火爆，融资金额巨大，新型同位素发展领先，放射性疗法手段多；我国核医学领域起步较晚, 放射性药物基础比较差，、核医学人均支出低, 市场渗透率也较低。发展潜力巨大；尽管治疗性核药在多个领域取得了显著进展，但依然面临诸多挑战：目前的同位素研究仍是相对集中，主要还是在68Ga和177Lu的研发，新型同位素的研发较少。此外，一些同位素的生产和运输成本较高，且半衰期较短，需要特殊设施进行生产和储存[33]。同时，临床验证与监管也是一个重要问题，新型治疗性核药的临床试验需要长期观察和评估，以确保其有效性和安全性。再者，相关从事人员培养不足以及医疗报销有限[34]都是重要问题。最后，如何提高靶向性以减少对健康组织的损伤，仍是研究的重要方向。新型靶向分子和载体技术的开发将是未来的研究重点。中国的放射性药物研发目前仍以追随国际药企为主，靶点同质化较为严重，大多集中在PSMA、SSTR靶点[35]，未来亟待新靶点的出现。
3 结论与展望
核医学的进步为肿瘤治疗临床问题提供了前所未有的解决方案，通过提供更好的诊断和更有效的治疗，从而开辟了可能性。
在全球范围内，新近进入临床前和临床I期、II期的核药项目，远远多于临床III期研究阶段的项目。目前随着众多的企业入局，核药开发的热潮已经来临，大量的对于新型核素、新型靶点、新型载体/配体、新的诊断应用、新的治疗应用的研究，也预示着突破性的核药研究成果将接踵而至。
治疗性核药将诊断与治疗功能结合，展示了广阔的临床应用前景。尽管面临挑战，随着技术的进步和多学科的融合，治疗性核药将在肿瘤和其他重大疾病的治疗中发挥更为关键的作用。未来研究将聚焦于提高靶向性、减少副作用，并探索其在多种疾病中的潜在应用。
Reference
[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.
[2] Hertz S, Roberts A. Radioactive iodine in the study of thyroid physiology: VII. The use of radioactive iodine therapy in hyperthyroidism [J]. J Am Med Assoc, 1946, 131: 81-86.
[3] Panowski S, Bhakta S, Raab H, et al. Site-specific antibody drug conjugates for cancer therapy [J]. mAbs, 2014, 6: 34-45.
[4] Kar NR. Production and applications of radiopharmaceuticals: a review [J]. Int J Pharm Investigation, 2019, 9: 36-42.
[5]Li S, Roberts RW. A novel strategy for in vitro selection of peptide-drug conjugates [J]. Chem Biol, 2003, 10: 233-239.
[6] Dixit T, Dave N, Basu K, et al. Nano-radiopharmaceuticals as therapeutic agents[J]. Frontiers in Medicine, 2024, 11: 1355058.
[7] Vermeulen K, Vandamme M, Bormans G, et al. Design and challenges of radiopharmaceuticals [J]. Semin Nucl Med, 2019, 49: 339-356.
[8] Payolla F B, Massabni A C, Orvig C. Radiopharmaceuticals for diagnosis in nuclear medicine: A short review[J]. Eclética Química, 2019, 44(3): 11-19.
[9] Duatti A. Review on 99mTc radiopharmaceuticals with emphasis on new advancements [J]. Nucl Med Biol, 2021, 92: 202-216.
[10] Gudkov S V, Shilyagina N Y, Vodeneev V A, et al. Targeted radionuclide therapy of human tumors[J]. International journal of molecular sciences, 2015, 17(1): 33.
[11]Aghevlian S, Boyle A J, Reilly R M. Radioimmunotherapy of cancer with high linear energy transfer (LET) radiation delivered by radionuclides emitting α-particles or Auger electrons[J]. Advanced drug delivery reviews, 2017, 109: 102-118.
[12] Yeong C H, Cheng M, Ng K H. Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects[J]. Journal of Zhejiang University. Science. B, 2014, 15(10): 845.
[13] Stokke C, Kvassheim M, Blakkisrud J. Radionuclides for targeted therapy: physical properties [J]. Molecules, 2022, 27: 5429.
[14] Carter L M, Poty S, Sharma S K, et al. Preclinical optimization of antibody‐based radiopharmaceuticals for cancer imaging and radionuclide therapy—Model, vector, and radionuclide selection[J]. Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2018, 61(9): 611-635.
[15] Cutler C S, Bailey E, Kumar V, et al. Global issues of radiopharmaceutical access and availability: a nuclear medicine global initiative project[J]. Journal of Nuclear Medicine, 2021, 62(3): 422-430.
[16] Bhattacharyya S, Dixit M. Metallic radionuclides in the development of diagnostic and therapeutic radiopharmaceuticals[J]. Dalton transactions, 2011, 40(23): 6112-6128.
[17] Banerjee S, Pillai M R A, Knapp F F. Lutetium-177 therapeutic radiopharmaceuticals: linking chemistry, radiochemistry, and practical applications[J]. Chemical reviews, 2015, 115(8): 2934-2974.
[18] Alati S, Singh R, Pomper M G, et al. Preclinical development in radiopharmaceutical therapy for prostate cancer[C]//Seminars in Nuclear Medicine. WB Saunders, 2023.
[19] Wulfmeier K M, Cheng J, Costa I M, et al. Auger Electron-Emitting Radionuclides in Radiopharmaceutical Therapy[M]//Radiopharmaceutical Therapy. Cham: Springer International Publishing, 2023: 409-434.
[20] Dash A, F.(Russ) Knapp F, Ra Pillai M. Targeted radionuclide therapy-an overview[J]. Current radiopharmaceuticals, 2013, 6(3): 152-180.
[21] Sadaghiani M S, Sheikhbahaei S, Werner R A, et al. A systematic review and meta-analysis of the effectiveness and toxicities of lutetium-177–labeled prostate-specific membrane antigen–targeted radioligand therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer[J]. European urology, 2021, 80(1): 82-94.
[22] Davies A J. Radioimmunotherapy for B-cell lymphoma: Y90 ibritumomab tiuxetan and I131 tositumomab[J]. Oncogene, 2007, 26(25): 3614-3628.
[23] Pandit-Taskar N, Larson S M, Carrasquillo J A. Bone-seeking radiopharmaceuticals for treatment of osseous metastases, Part 1: α therapy with 223Ra-dichloride[J]. Journal of Nuclear Medicine, 2014, 55(2): 268-274.
[24] Hamoudeh M, Kamleh M A, Diab R, et al. Radionuclides delivery systems for nuclear imaging and radiotherapy of cancer[J]. Advanced drug delivery reviews, 2008, 60(12): 1329-1346.
[25] Lee S, Xie J, Chen X. Peptides and peptide hormones for molecular imaging and disease diagnosis [J]. Chem Rev, 2010, 110: 3087-3111.
[26] Dixit T, Dave N, Basu K, et al. Nano-radiopharmaceuticals as therapeutic agents[J]. Frontiers in Medicine, 2024, 11: 1355058.
[27] Hope T A, Eiber M, Armstrong W R, et al. Diagnostic accuracy of 68Ga-PSMA-11 PET for pelvic nodal metastasis detection prior to radical prostatectomy and pelvic lymph node dissection: a multicenter prospective phase 3 imaging trial[J]. JAMA oncology, 2021, 7(11): 1635-1642.
[28] Sangwan K, Sharma V, Goyal P K. Pharmacological profile of novel anti-cancer drugs approved by USFDA in 2022: A review[J]. Current Molecular Medicine, 2024, 24(6): 734-750.
[29] Robertson A K H, Ramogida C F, Schaffer P, et al. Development of 225Ac radiopharmaceuticals: TRIUMF perspectives and experiences[J]. Current radiopharmaceuticals, 2018, 11(3): 156-172.
[30] Smits M L J, Dassen M G, Prince J F, et al. The superior predictive value of 166 Ho-scout compared with 99m Tc-macroaggregated albumin prior to 166 Ho-microspheres radioembolization in patients with liver metastases[J]. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, 2020, 47: 798-806.
[31] Jurisson S, Berning D, Jia W, et al. Coordination compounds in nuclear medicine[J]. Chemical reviews, 1993, 93(3): 1137-1156.
[32] Karp J S, Surti S, Daube-Witherspoon M E, et al. Benefit of time-of-flight in PET: experimental and clinical results[J]. Journal of Nuclear Medicine, 2008, 49(3): 462-470.
[33] Vermeulen K, Vandamme M, Bormans G, et al. Design and challenges of radiopharmaceuticals[C]//Seminars in nuclear medicine. WB Saunders, 2019, 49(5): 339-356.
[34] Abdel-Wahab M, Giammarile F, Carrara M, et al. Radiotherapy and theranostics: a Lancet Oncology Commission[J]. The Lancet Oncology, 2024, 25(11): e545-e580.
[35] Fani M, Maecke HR. Radiopharmaceutical development of radiolabelled peptides [J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2012, 39: 11-30.
