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文章和作者介绍
“美国儿童和青少年注意力缺陷/多动障碍的治疗模式——回顾性索赔数据库分析”这篇研究论文于2022年8月发表在《BMC精神病学》,作者是来自大冢制药公司(美国分公司)的Jeff Schein。Schein博士获得公共卫生硕士和博士学位，毕业于罗切斯特大学。Schein博士的研究领域包括：ADHD药物治疗模式、ADHD对生活质量影响、ADHD患者医疗资源利用的真实世界研究。他有2篇文章研究了成人和合并焦虑和/或抑郁ADHD患者药物治疗模式，2篇文章研究了儿童、青少年和成人治疗模式变化的原因。他的研究聚焦于ADHD不同人群的治疗变化和相关医疗支出。
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研究背景
注意缺陷多动障碍(ADHD)是最普遍的神经发育疾病，全球未成年人的患病率为5.9%。ADHD与广泛的精神和身体合并症以及不良结果相关。
药物治疗在美国和多个国家被认为是一线治疗策略且药物治疗比例较高。在美国，大约三分之二被诊断患有ADHD的儿童和青少年正在接受ADHD适应症药物治疗，这些药物已被证明可以减轻ADHD症状。但药物依从性和持久性低，在这些接受药理学治疗的患者中，治疗依从性(46%)和持久性往往较低(依从率<0.7)。
药物治疗模式研究对患者在疾病治疗过程中使用药物的方式、顺序、变化等进行分析，探究现有治疗策略是否满足患者需求。先前关于ADHD治疗模式的研究涉及的药品种类少。研究群体单一，很少有研究使用相同的方法分别评估儿童和青少年的治疗变化，以确定任何人群特异性差异。先前研究未体现用药顺序，在多种治疗变化的情况下，关于各种ADHD药物的使用顺序研究较少。
治疗改变可能增加医疗支出，由于症状未得到控制，停止治疗可能导致额外的诊所就诊，而由于新治疗的不良反应，治疗转换可能导致急性医疗服务的使用增加。与治疗变化相关的医疗费用可能是额外的负担，但这在ADHD中尚未得到广泛研究。
PART3
研究目的
本研究在真实世界环境下全面评估儿童和青少年多动症的治疗模式和相关的医疗费用。这项研究的结果会提醒临床医生和决策者，患者治疗更改频繁、依从性低或治疗效果不理想等情况可能表明临床管理中的不足，某些患者的需求并未得到充分满足。
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研究方法
1.数据来源
数据来自于IBM MarketScan数据库，前称为Truven Health MarketScan数据库。IBM在2016年收购Truven Health Analytics后，名称改为IBM MarketScan数据库。IBM MarketScan数据库的数据来源主要包括商业健康保险、Medicaid、Medicare、药品理赔数据等。MarketScan数据库广泛用于真实世界药物治疗模式、医疗费用和治疗结果等，已被用于2400多项已发表的研究，使其成为美国发表最多的研究之一。
2.研究人群
本研究对数据库2014-2018年的儿童(6-12岁)和青少年(13-17岁)ADHD患者的治疗模式进行回顾性分析。
患者纳入条件为：
(1)在数据中任意时间内至少有两次不同日期的ADHD诊断；
(2)在首次观察到的ADHD诊断后至少有一次FDA批准的ADHD治疗处方；
(3)在索引(首次用药)日期前至少有6个月的连续健康计划登记(保险覆盖)，并在索引日期后有18个月的连续健康计划登记；
(4)在索引日期前有一个6个月的洗脱期，期间没有任何ADHD相关治疗的处方。
3.关键概念界定
(1)药物：相同活性成分的药物被视为同一种药物，无论其剂量或品牌如何。剂量变化和剂量调整不被视为治疗变化，而是包含在同一治疗方案中。描述了最多3个连续治疗方案的治疗序列。
(2)治疗方案：在12个月观察期，首次使用ADHD的药物后30天内观察到的所有与ADHD药物。
(3)治疗方案起始日期：开始日期定义为首次使用ADHD药物的日期，治疗方案的结束日期则定义为首次与ADHD相关的治疗变化发生的日期或12个月研究期结束的日期，以先发生者为准。
(4)治疗变化：①治疗中断：在治疗方案的供应结束后连续≥180天未使用任何与ADHD相关的药物。②治疗转换：在启动新的ADHD药物治疗30天内没有继续使用之前治疗方案中的药物。③治疗添加：在开始使用新的ADHD药物后的30天内仍有至少一个来自之前治疗方案中的药物处方。④治疗减少：在联合治疗方案中,超过180天停止使用一种ADHD药物，而其他药物未停止使用。要求在任何ADHD治疗结束后连续≥180天未使用药物，才能被视为治疗中断或治疗减少，从而考虑了用药间歇期和治疗短暂暂停的情况。
图一展示了治疗变化定义示意图
(5)测量指标：患者基线特征、治疗特征、治疗变化、以及与治疗变化相关的年度总医疗保健成本(即住院、门诊和急诊和药物费用)。比较接受和未接受治疗改变的患者，以及接受1、2或≥3次治疗改变的亚组患者的年度总医疗保健费用。
4.统计分析
基线患者特征、治疗特征和治疗变化使用均值、标准差和中位数来描述连续变量，使用频数和百分比来描述分类变量。使用控制变量（年龄、性别、共病等）的具有稳健标准误的普通最小二乘回归模型比较总年医疗费用的差异。
PART5
研究结果
这项研究是把儿童和青少年分成两组阐述结果。
1.患者基线特征
共有49756名ADHD儿童纳入研究。ADHD患儿的平均年龄为8.8岁，女性占30.8%。在儿童中首次观察到的ADHD诊断为常见的多动型ADHD(43.9%)，其次是注意力不集中型ADHD(30.8%)和混合型ADHD(17.1%)。在6个月的基线期，11.1%的ADHD儿童患有抑郁症，11.0%患有焦虑症。
共有29,093名ADHD青少年被纳入研究。青少年ADHD患者平均年龄为15.0岁，女性占38.1%。在青少年中首次观察到的ADHD诊断为注意力不集中(47.1%)，其次是多动性ADHD(37.3%)和混合型ADHD(8.2%)。在6个月的基线期，22.3%患有多动症的青少年患有抑郁症，17.7%患有焦虑症。
表一展示了儿童和青少年多动症总体和治疗变化队列的特点
2.首次治疗特征
在观察到的第一个治疗方案中，大多数(91.9%)的ADHD儿童首先使用兴奋剂，其中82.1%开始使用长效兴奋剂，14.5%开始使用短效兴奋剂。哌甲酯是最常使用的长效兴奋剂(60.9%)和短效兴奋剂(67.2%)。只有9.7%的儿童使用非兴奋剂，其中盐酸胍法辛是最常见的非兴奋剂(51.8%)。10.5%接受了联合治疗(即≥2种ADHD相关药物)。ADHD儿童观察到的第一治疗方案的平均持续时间为7.2个月。
在观察到的第一个治疗方案中，大多数(92.4%)的ADHD青少年首先使用兴奋剂，其中82.9%开始使用长效兴奋剂，16.0%开始使用短效兴奋剂。安非他命类药物是最常见的长效兴奋剂(57.1%)和短效兴奋剂(59.2%)。只有8.8%的青少年使用非兴奋剂，其中托莫西汀是最常见的非兴奋剂(62.2%)。10.5%的青少年接受了联合治疗。ADHD青少年观察到的第一治疗方案的平均持续时间为6.5个月。
表二展示了儿童和青少年ADHD的首次治疗特点
3. 治疗变化
在12个月的研究期结束时，40.9%的ADHD儿童仍然在观察到的第一治疗方案上，而59.1%的儿童经历了治疗变化。在经历了第一治疗方案变化的儿童中，20.9%停药，23.4%转用其他药物，8.1%增加了药物，6.6%则停止了某种药物。对于那些停药的患者，有35.0%在首次治疗方案启动后的第一个月内就停止了治疗。在后续治疗方案中，联合治疗(治疗药物大于2种)和心理治疗的使用比例也有所增加。
在12个月的研究期结束时，32.2%的ADHD青少年仍然在观察到的第一治疗方案上，而67.8%的青少年经历了治疗变化。在经历了第一治疗方案变化的青少年中，36.4%停药，18.8%转用其他药物，6.5%增加了药物，6.1%则停止了某种药物。对于那些停药的患者，有33.5%在首次治疗方案启动后的第一个月内就停止了治疗。在后续治疗方案中，联合治疗和心理治疗的使用比例也有所增加。
图二展示了儿童和青少年ADHD治疗变化以及心理治疗和联合治疗的趋势
按所接受的治疗类别进行分层分析时，对于只接受兴奋剂的ADHD儿童，58.0%在观察到的第一治疗方案上经历了治疗变化(20.2%停药，23.3%转用其他药物，8.2%增加了药物，6.3%停止了某种药物)。而对于只接受非兴奋剂的儿童，65.0%在观察到的第一治疗方案上经历了治疗变化(30.5%停药，25.4%转用其他药物，8.7%增加了药物，0.4%停止了某种药物)。
对于只接受兴奋剂的ADHD青少年，67.1%在观察到的第一治疗方案上经历了治疗变化(35.8%停药，18.6%转用其他药物，6.8%增加了药物，6.0%停止了某种药物)。而对于只接受非兴奋剂的青少年，73.4%在观察到的第一治疗方案上经历了治疗变化(47.3%停药，21.4%转用其他药物，4.1%增加了药物，0.5%停止了某种药物)。
图三展示了针对首选治疗方案的调整或改进
4. 医疗费用
在12个月的研究期间，每个未经历治疗变化的ADHD儿童的未经调整的年度医疗保健费用总额为3,787美元。调整后的回归模型估计，在12个月的研究期间，1、2和≥3种治疗变化的儿童每年产生的额外医疗保健费用为235美元、743美元和1443美元，这主要是由于门诊费用增加导致的。治疗变化次数与调整后的总医疗保健成本差异之间存在正相关关系，与没有治疗变化的儿童相比，治疗变化1次、2次和≥3次的ADHD儿童在调整后的年度医疗保健成本中分别增加了6.2%、19.6%和38.1%。
在12个月的研究期间，未接受治疗的ADHD青少年每年的医疗费用总额为5376美元。调整后的回归模型估计，在12个月的研究期间，接受1、2和≥3种治疗改变的青少年每年产生的额外医疗保健费用为380美元、1,653美元和2,705美元，这主要是由于住院费用增加导致的。治疗变化次数与调整后的总医疗保健成本差异之间存在正相关关系，与没有治疗变化的儿童相比，治疗变化1次、2次和≥3次的ADHD青少年在调整后的年度医疗保健成本中分别增加了7.1%、30.7%和50.3%。
图四展示了未经调整的每位患者每年平均医疗保健成本和调整后的成本差异
六、讨论
儿童和青少年的治疗变化比例较高，分别有58.1%和67.8%的儿童和青少年发生了治疗方案变更。这一现象可能由于药物疗效不理想、不良反应风险及药物滥用。此外，患者可能出现新的健康问题或合并症，从而需要调整治疗计划。与此同时，患者对药物需求的认识不足、父母的意见、药品供应短缺和治疗费用过高等因素也可能影响了治疗的持续性。
治疗模式变化在不同人群间存在差异。儿童经历更多的治疗转换(23.4%)，而青少年则有更高的治疗中断率(36.4%)和总体治疗变化。
治疗变化与医疗成本的增加直接相关，可能对社会产生重大影响。ADHD给社会带来了巨大的经济负担，预计每年在美国的直接医疗费用为90亿美元。
本研究揭示了治疗变更不仅增加了ADHD患者的直接医疗成本，还可能对社会带来沉重负担。ADHD已被证明是一种高成本的疾病，仅在美国，ADHD儿童和青少年的直接医疗支出每年估计达90亿美元。研究结果表明，治疗变更频繁与更高的医疗费用相关，可能影响临床医生和其他利益相关者在治疗决策上的谨慎性。此外，本研究中的成本估计可能偏低，因为尚未纳入间接成本，如教育缺勤和家庭照护的生产力损失。
本研究的局限性是：
(1)研究使用商业保险数据库，结果可能不代表一般ADHD人群。
(2)治疗顺序的定义仅基于处方时间，缺乏具体的临床信息，且可能受账单错误和数据缺失的影响。
(3)无法测量未观测变量对结果的影响。由于患者的治疗轨迹不同，无法确认首次治疗是否为确诊后的第一种治疗，且未能完整捕捉患者的治疗历程，因此结果应考虑不同治疗历史患者的影响。
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撰写 | 陈思
审核 | 周吉芳老师
