编者按：蒋钰博士是去年在我们课题组参加暑假短期培训的同学，她除了学习安医大一附院的麻醉相关数据标准化重整和分析以外，还在本课题组的技术支持下完成了一项大型三期临床试验的数据分析和解读工作，最终本工作在《JAMA》子刊发表。我们请蒋钰向本公众号的读者介绍这项研究的过程和心得，以飨读者。
术后谵妄（（postoperative delirium，POD）是一种常见的术后神经精神类并发症，指在手术或外科医疗干预后，患者出现短期且急性的认知功能障碍，表 现为意识状态的改变、思维混乱、定向力下降、记忆受损等症状。通常发生在术后72小时内。目前已有大量研究表明，术后谵妄与术后并发症的增加，包括术后认知功能障碍、术后恢复时间的延长和医疗成本的增加以及住院死亡风险的上升息息相关。但由于术后谵妄的多因素促发特点、诊断的复杂性、合并症较多、药物治疗的不良反应风险难以控制等因素，使其有效治疗方法的开发和探索受到多种非常具有挑战性的阻碍。因此，关于术后谵妄的预防和治疗仍然是大家关注的重点和热点问题。2014年，美国老年学会（American Geriatrics Society，AGS）和美国外科医师学会（American College of Surgeons, ACS）联合发布了术后谵妄预防和治疗的临床实践指南。该指南提出目前并未发现有任何药物对术后谵妄有明显的治疗或预防效果。一直以来，多组分非药物干预的初级预防在非重症监护室住院医疗期间的外科患者中被一致证明是最有效的谵妄预防策略。冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）是世界范围内广泛实施的大手术之一，尽管外科技术的进步一定程度上降低了CABG患者的术后死亡率，但由于该手术过程中对主动脉的操作、微栓子的产生、全身炎症反应以及低灌注对脑循环的影响等特点，这类手术术后的神经精神类并发症仍然很常见。据统计，CABG患者术后谵妄（postoperative delirium，POD）的发生率高达30%-50%。![]()
二、 研究背景
认知能力（俗称脑力、脑能力等）是大脑对信息进行输入、加工和输出的
能力，包括注意、记忆、数理计算、想象、逻辑推理等。它是人们在日常的生活和学习中进行知识获取、决策判断、问题解决等所必需的基础能力。通常，人们认为大脑的认知能力会随年龄的增长不断退化。但事实上，大脑能够被外界环境和经验所影响，通过积极干预的方式来得到锻炼和提升，具有极强的可塑性。即通过复杂、多样化的学习和训练可以重新改变大脑神经元的结构和功能，而且能够使神经元之间的连接更为紧密，从而使信息传递更加高效。这种大脑的可塑性发生在各个年龄段，并可终生保持。因此，对认知功能的训练在各类人群中的应用以及对认知功能的积极作用在临床上引起了广泛的关注。这几年不断有研究开始将目光着眼于围手术期的患者，并尝试将认知训练应用于术前、术中或术后阶段。O'Gara等人通过一项在心脏手术患者中的小规模研究证明了相对于术后即刻、术后以及出院后，设计用于术前的认知训练程序是未来心脏手术患者认知训练研究的一个非常有吸引力的目标，其可行性和患者的依从性是最高的，但术前认知训练对降低患者术后谵妄发生风险的潜在疗效还需要进一步的研究。故本研究在三家大型三甲医院选取了200多例择期行CABG手术的患者进行了一项随机对照试验，旨在探究术前认知训练在降低患者术后谵妄发生风险方面的可行性和有效性。该研究已于2024年4月23日发表在“JAMA Network Open”期刊上，为大家提供了有关这一领域的一些见解。
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本研究是一项多中心、前瞻性、单盲、随机对照试验。具体流程图见下图。研究的对象是择期于气管插管全身麻醉下行冠状动脉旁路移植术的成人患者，年龄在18岁及以上。旨在探究术前认知训练对该类手术患者术后谵妄发生率的影响。根据计算机生成的分层区组随机化方法以1：1的比例将患者随机分为认知训练组和对照组，具体分配情况装在密封的不透明信封中并按顺序编号，提供术前认知训练的研究者在对参与者进行资格评估并将其正式纳入试验后方可打开信封。由于患者需要遵守试验方案，因此未设盲。然而，外科医师、麻醉医师和负责评估神经认知功能和术后临床结局的研究团队成员对患者的分配情况不知情。采用MoCA量表对两组患者的基线认知状态进行评估，记录所有相关基线数据。认知训练组的患者在术前住院期间接受每天大于或等于1小时的认知训练，该训练是采用“未来之光”这款手机软件进行的，训练初期由专业的研究人员进行指导，后期由患者自行使用，后台记录训练时长等相关数据。对照组患者则进行常规术前准备。在手术前一天记录认知训练的总时长，并再次采用MoCA量表评估术前认知功能。所有患者均采用统一的麻醉护理方式。尽量避免使用右美托咪定、苯二氮卓类药物和氯胺酮，麻醉计划的其他部分由临床医生自行决定。记录术中血流动力学和用药资料。采用CAM和CAM-ICU量表评估术后第1天到第7天的谵妄发生情况，包括谵妄发生率，谵妄持续时间以及谵妄发生总天数。谵妄的严重程度由记忆谵妄评估量表（Memory Delirium Assessment Scale，MDAS）评定。采用MoCA量表评估术后7天内认知功能障碍的发生率。术后1个月通过修订版认知功能电话评定问卷（Telephone Interview for Cognitive Status‐modified， TICS-m）评估患者的认知功能并随访记录患者的存活情况。
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2. 试验对象纳入及排除标准
2.1 纳入标准:
（1）年龄18岁及以上的成人患者；
（2）拟气管插管全麻下择期行单纯冠状动脉旁路移植术（CABG）患者；
（3）在进行手术前有10天及以上的术前准备时间；
（4）自愿接受麻醉，并签署知情同意书；
（5） 熟练使用中文进行交流。
2.2 排除标准:
（1）存在预期寿命为6个月的终末期疾病;
（2）既往有精神或神经疾病的患者：如抑郁症、严重中枢神经抑制状态者、精神分裂症、癫痫、帕金森或阿尔茨海默病的患者；
（3）因失明、严重耳聋或痴呆而不能进行认知测试的患者;
（4）术前常规使用精神类药物或阿片类药物患者；
（5）术前存在谵妄；
（6）在过去6个月内有酒精滥用或戒断史；
（7）术前无法交流（昏迷或痴呆）；
（8）目前正在参加其他临床试验者；
（9）术后7天内计划进行二次手术。
3. 样本量计算及统计分析
基于前人对CABG患者的研究，估计对照组患者的POD发生率为 35%[58]，假设经过术前认知功能训练，POD发生率可减少50%，即认知训练组患者POD发生率为17.5%，设定双侧检验α=0.05，检验效能为80%，采用PASS 11.0软件 （NCSS, LLC., Kaysville, UT, USA），计算得出每组需要96例患者，考虑到可能会存在10%的脱落率，共计需要纳入214例患者才能检验出认知训练组和对照组之间POD发生率的差异。
采用绝对标准化差异（定义为均值或比例的绝对差异除以总体标准差的商）评估各组基线特征的均衡性。本研究中，参与认知训练在3小时及以上的患者被认为达到了我们的最低依从性标准。整体分析采用调整版意向治疗分析（modified intention-to-treat analysis，m ITT），其定义为对所有接受干预的患者进行的分析，无论是否达到最低依从性标准，排除没有任何随访记录或取消手术的患者。此外，本研究还对主要结果进行了符合方案集分析（per-protocol analysis，PP），即只对符合本研究预设的训练最低依从性标准的参与者数据进行了统计分析。利用逻辑回归模型，对认知训练与谵妄发生率的关系进行了分析。考虑到各个中心的差异，在校正中心效应后对主要结局变量的效应量进行了组间比较。谵妄持续时间和谵妄阳性天数采用零膨胀的泊松回归模型进行分析。在谵妄严重程度的评估方面，采用有序逻辑回归模型对无谵妄、谵妄和重度谵妄进行模型的建立。此外，为了评估认知训练对主要结局效应的异质性来源，我们根据手术方式、年龄、性别、教育水平和基线认知功能进行了预设的亚组分析。在自变量里增加乘积交互项分析年龄、性别、教育水平、基线认知状态与干预措施之间的交互作用。使用Mantel-Haenszel卡方检验和Cuzick检验，评估认知训练总时长与谵妄发生率之间潜在的剂量反应相关性。采用Log-rank（Mantel-cox）test进行POD累积发生率的生存分析。
本研究所有的统计分析使用SPSS 23.0软件（IBM SPSS ）和R Studio 4.1.0（RStudio, Boston）软件。所有的统计学检验均为双侧检验， P值小于0.05被认为差异具有统计学意义。
四、 主要研究结果
研究结果发现术前数小时的认知训练干预可以降低冠状动脉旁路移植术患者术后谵妄的发生率，其中认知训练组的术后谵妄发生率为27.5%，常规护理组为43.4%。此外，两组间的术后严重谵妄发生率、谵妄持续时间、谵妄发作天数也有统计学意义。
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通过生存分析比较了两组患者在术后7天内谵妄累积发生率的差异，通过Log-rank（Mantel-Cox）检验得出，接受认知训练的患者与接受常规护理的患者相比，谵妄的累积发生率有显著差异（风险比，0.60，[95%CI, 0.38-0.94]，P = 0.01），即认知训练组患者术后7天内的累积谵妄发生率明显低于常规护理组。
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两组患者术后谵妄基本发生于术后第1-3天，在第二天达到峰值，术后第3天，基本新发谵妄占比非常小，术后第4-7天，基本很少有谵妄的发生。术后第7天，未发现任何谵妄的发生。
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在对主要结局进行的预设探索性亚组分析中，认知训练有效降低了教育水平在小学及以上患者的术后谵妄发生率。而在低于小学教育水平的亚组中，未见明显效果。交互作用分析提示，教育水平与认知训练之间存在显著交互作用（P = 0.02），此外，除教育水平外，未观察到性别、年龄、手术方式或基线认知功能与主要干预措施之间的显著交互作用。
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训练剂量效应分析提示，在术前接受认知训练的患者中，随着训练时长的增加，术后谵妄的发生率呈现下降趋势（Cuzick检验，P＜0.001）。
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根据本项多中心、前瞻性、随机对照研究的结果可以得出初步结论：术前认知训练的实施在一定程度上可以有效预防择期行冠状动脉旁路移植术患者术后谵妄的发生，尽管不同患者的训练总时长存在显著差异，且中位数仅为原本推荐的10小时中的6小时。在排除了少数不符合本研究最低依从性标准的患者，术前认知训练的效果仍然是显著的。此外，我们对主要结果的分析显示，术后7天内，两组患者在术后第2天的谵妄发生率均是最高的，在与谵妄相关的次要结局方面，认知训练组患者严重谵妄发生率、谵妄持续时间和发生总天数也是显著低于常规护理组的。然而，本研究的其他次要结局，如POCD发生率、住院时间、术后30天内死亡率和1个月时的认知功能等在两组间的差异并无统计学意义。需要注意的是，认知训练对总体认知表现的改善效果仍不确定，特别是在训练前后，并未观察到认知功能的明显提升，同样的，在术后第7日或出院时，两组的认知功能也无明显差异。这可能有以下几点原因：第一，相较于其他手术，虽然心脏手术术前准备时间较长，但相比在健康人群中实施的长达几周甚至数月的认知训练，本研究的总体训练时长较短，可能难以大幅度的增加围术期患者的总体认知功能。其次，这可能与本研究所采用的评估方式有关，MoCA量表评估是一项较为简易的测试认知功能的方法，可作为一种筛查工具，但无法识别轻度的认知能力下降或提高的细微特征，也缺乏对特定认知领域（如处理速度）潜在益处的评估。此外，本研究的研究对象在手术方式、教育背景和基线认知功能等方面存在较大的异质性，以及本研究的样本量可能不足以达到检验总体认知功能差异性的检验效能，以上这些原因均有可能会影响此项次要研究结果。因此，未来的研究需要更详细精确的认知评估方法以及长期的随访，更好的评估术前认知训练对认知表现具体和远期的影响，对其预防术后谵妄的具体机制进行进一步的探索。此外，由于本研究总的训练时长在不同患者中差异较大，因此，我们进行了探索性分析，通过Cuzic检验分析了训练总时长与POD风险的关系，结果发现，认知训练的总训练时长与POD发生率之间存在潜在剂量反应关系。即随着训练时间的延长，POD的发生率呈递减趋势。但由于不同剂量范围的患者数量分布是非常不均衡的，导致我们的探索性分析结果有较严重的倾斜，难以准确得出任何阈值或拐点。因此，术前认知训练的最小有效剂量以及最佳剂量的确定仍值得未来研究的进一步关注和探索。亚组分析显示，与受教育程度低于小学的患者相比，认知训练的效果在完成小学教育的患者中被更好地体现出来。教育水平与认知训练之间的交互作用也是显著的，这提示我们，参与者可能需要一定的教育水平才能从认知训练中获益，至少在我们的患者中是这样体现的。已知轻度认知功能障碍在老年患者中非常常见，并与患者术后谵妄的发生和不良结局息息相关，亚组分析提示，相较于术前存在轻度认知功能障碍的患者，认知功能正常的患者可能会在认知训练中受益更多。这可能一部分归因于不同认知水平患者对训练的依从性以及训练过程中的专注度不同，从而导致真正有效训练剂量的差异。关于本研究的局限性，最值得关注的一点是术前认知训练的实施是在住院期间，也就是说本研究实施的前提条件是需要较长的术前住院时间。这是根据我国医疗住院系统的特点所设定的。众所周知，不同于欧美等国家术前短至1-2天的住院时间，在中国医院预约择期手术一般需要提前住院，以接受一系列身体检查和术前准备，尤其是对心脑血管实施的这类大手术，一般都有数天的术前住院时间。因此，术前住院期间实施认知训练的这种设定是较为特殊的方法，可能难以避免地限制了本研究结果的适用范围。在开展这项研究之前我们做了大量的背景查阅和文献检索工作，我们对有关围手术期认知训练的研究进行了规范的系统性检索和荟萃分析，结果发现，目前大部分关于认知训练的研究均是关注社区老年人群，以期通过对其认知功能的长期、规律性的锻炼，达到延缓其认知功能的衰退进程，降低老年痴呆的发生风险，而将其应用于围术期患者的研究目前只存在少数几项随机对照试验，而且其中大多数是小样本的可行性研究，尤其是在心脏手术人群中以术后谵妄为主要结局的研究基本没有。因此在发现这一领域的空白后我们立即着手开展了这项随机对照试验，不难想象的是在病例收集过程我们遇到了很多困难与阻碍，例如术前长时间的训练对住院患者来说是很大的挑战，如何与患者沟通、如何合理分配训练时间和任务、以及如何保障患者对干预的依从性对于我们研究人员来说也是最大的难题。但经过我们所有研究中心的人员不懈的坚持努力、及时的沟通讨论、良好的配合协作，最终顺利入组了200多例患者，达到了我们的样本量要求。由于本研究实施的前提条件是需要较长的术前住院时间，在中国医院预约择期手术一般需要提前住院，以接受一系列身体检查和术前准备，尤其是对心脑血管实施的这类大手术，一般都有数天的术前住院时间。这也是我们选择心脏手术人群的原因之一，然而，术前住院期间实施认知训练的这种设定是较为特殊的方法，可能难以避免的限制了本研究结果的适用范围，这导致我们在前期投稿过程中遇到很多审稿专家的质疑。从而使我们的投稿过程历经很多波折，但从另外一种角度来看，正是由于是在术前住院期间进行干预才在一定程度上保障了患者的依从性以及训练的强度，使我们观察到了认知训练在手术患者人群中的真实效果，为以后的研究提供了一定的理论基础。未来进一步的探索可以聚焦于如何将这种非药物干预措施在不同手术人群、不同场景下（例如居家）以及不同实施方式（线下或线上）下进行拓展，比如如何提高患者线上独立进行训练的依从性，使其不受限于时间和场地。认知训练预防术后谵妄的机制是我们未能探索到的领域，在我们一开始的设想中，“认知储备”是其中的关键联系模块，即术前认知储备可能是预防术后谵妄发生的一个潜在可调节的保护因素，通常认为认知储备主要在儿童期和青年期发展，但越来越多研究表明，即使在老年期，认知储备也有可能继续得到增长，这强调了人在一生中参与智力活动的重要性。我们设计这项研究的理论设想是认为认知训练这种非药物干预措施可以用来增加围术期人群的认知储备，以期抵消手术和麻醉给患者带来的认知功能损害，从而达到降低术后谵妄风险的作用。但由于不能直接测量认知储备，大多数关于认知储备的研究都集中在一些特定的代理指标以及它与大脑功能的关系上，例如功能核磁共振（fMRI）。因此，单纯靠主观量表对认知功能进行评估是难以解释认知训练的具体机制的，这提示我们未来对于认知训练机制的探索不仅仅需要详细可靠的量表评估，也需要结合一些客观的影像学方法，更加准确、直观以及全面的对结果进行诠释，对具体机制进行探索。总之，我们的研究结果提示术前认知训练也许可以作为降低冠状动脉旁路移植术患者术后谵妄风险的一种新型、安全、高效、无创的非药物干预措施。考虑到总训练时长存在相当大的差异，说明认知训练带来的实质性益处是非常值得探索和挖掘的。虽然本研究仍然存在很多不完美和有待改善的地方，但仍然为认知训练在预防患者术后谵妄方面的应用提供了一定的参考意义。
