RDC成为核药物研发的热点
核药物（或称“放射性核药物”）是指含有放射性核素供医学诊断和治疗用的一类特殊药物。核药物通常由放射性同位素搭配靶向的抗体或小分子组成。由抗体或小分子将放射性同位素输送至特定器官、组织或细胞。近年来，放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates， RDC）由于其在肿瘤领域展现的治疗潜力以及诺华畅销药Pluvicto的推动下，成为核药研发的热点。RDC类似于目前大热的ADC的概念，但RDC是基于同位素的偶联。
RDC药物结构
治疗性核药物前景广阔
根据Medraysintell数据，随着越来越多的治疗性药物上市，将推动2030年全球核药市场达到300亿美元左右。并且治疗性核药物在我国也是发展迅猛， 2023年核药领域融资金额融资总金额超13亿元。2024年上半年远大医药核药收入同比增长一倍，显示出市场对核药物需求的急剧增加， 越来越多的公司加入这一领域。
然而，核药物的开发成本高、技术门槛大，成为该领域进一步发展的障碍之一。目前，国内外企业正在不断加大对核药物的研发投入，以期降低开发成本并提高生产效率。例如，成都纽瑞特医疗科技公司在核药生产制造方面取得了一定的进展，推动了核药的全国产化。
因为核素的半衰期短，多数只有几天时间，所以核素的生产、运输和使用都受到时间和距离的严格限制。目前国内专门以核医药为主的产业园区不多，其中一个就在四川省绵阳市。得益于此，四川的企业有天然发展核医药的优势。
核药物的药物经济学模型
下面，本人以一篇论文展开核药物的药物经济学模型讨论。
DOI：10.6004/jnccn.2022.7070
背景：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）在治疗上面临挑战，预后较差。VISION试验表明，与单独使用标准治疗（SoC）相比，接受177Lu-PSMA-617放射配体疗法的患者在无进展生存期和总生存期上均有所延长。本研究的目的是评估177Lu-PSMA-617治疗与SoC治疗相比的成本效益。
方法：基于VISION试验数据构建分区生存模型，其中包括177Lu-PSMA-617和SoC治疗的总生存期、无进展生存期及治疗方案。治疗成本、健康状态的效用值和不良事件数据来源于Medicare和文献。由于177Lu-PSMA-617是近期才被批准的药物，其治疗成本通过177Lu-DOTATATE的费用进行外推估算。结果指标包括增量成本、效用及成本效益比。分析以美国医疗体系视角进行，时间范围为60个月的生命周期。意愿支付阈值设为每质量调整生命年（QALY）50,000美元、100,000美元和200,000美元。
结果：177Lu-PSMA-617治疗组预计可增加0.42个增量QALY。与SoC相比，177Lu-PSMA-617治疗增加了成本（169,110美元 vs 85,398美元）。177Lu-PSMA-617治疗的增量成本效益比为200,708美元/QALY。敏感性分析显示，模型对各种参数具有稳健性，在所有参数上下限范围内均保持成本效益。在基于10,000次蒙特卡洛模拟的概率敏感性分析中，当意愿支付阈值为200,000美元/QALY时，177Lu-PSMA-617治疗在37.14%的模拟中被确定为成本效益策略。
225Ac-PSMA
相较于177Lu-PSMA，225Ac-PSMA是一种新型的放射性核素，具有更强的抗肿瘤活性，但也伴随着一定的毒性反应，如口干症、肾毒性和血液学毒性。并且225Ac是一种发射α射线的放射性核素，其射线短而强，意味着抗肿瘤效果强于β射线放射性核素177Lu。初步研究显示，225Ac-PSMA在CRPC患者中的应用可显著降低PSA水平，减少肿瘤负荷，且副作用较少。进一步的研究也在探索α射线放射性核素治疗的潜力。
2021年，拜耳收购Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics，获得了一款靶向PSMA的小分子α粒子疗法的开发权益，这是一种基于225Ac的放射性核素疗法，此次收购扩展了拜耳的靶向α疗法（TAT）的肿瘤学产品组合。2023年5月，拜耳又以4500万美元的预付款以及潜在高达17亿美元的里程碑付款，与Bicycle Therapeutics达成一项战略合作协议，双方将利用Bicycle的合成肽技术，在肿瘤学领域合作开发、制造和商业化RDC。
目前，国际上未发表关于225Ac-PSMA的药物经济性评价，但鉴于其在治疗晚期前列腺癌中的卓越表现，未来很可能会被引入中国的临床应用中。德国、澳大利亚等国的医院和研究机构率先进行了 225Ac-PSMA 的临床试验，并且已经在学术会议和医学期刊上发布了多项初步成果，并显示出非常有前景的治疗效果。尤其是在欧洲和澳大利亚，这类治疗手段已被应用于豁免治疗。随着临床试验的推进，225Ac-PSMA 未来有望成为一种标准的治疗方法。
关于225Ac-PSMA的经济性评估，上面的文章可以提供很好的参考，首先患者是一致的。如果以美国的卫生体系视角来展开研究，上述文中的Utility可以提供很好的参考，并且患者的死亡成本也可以采用。
药物经济学模型对比
核药物的有效性在短时间内会显著体现，并控制疾病进展，因此对比传统化药的经济学模型，核药物的模型需要考虑治疗后的长期获益，比如上述文章纳入posttrial treatment cost/disutilities并进行情景分析，发现其对结果ICER的影响最大。不纳入posttrial会增大ICER值，使药物177Lu-PSMA更不经济。可想而知，177Lu-PSMA不仅能短时间控制病情，而且使患者长期获益。
药物经济学模型优化
链接：www.nice.org.uk/guidance/ta930
另一个177Lu-PSMA的经济性评估来自英国NICE，其报告中指出，在评估177Lu-PSMA的成本效果模型的成本参数中，应当加入显像检测的费用。本人觉得在其他核药物的模型中，也可以加入显像检测的成本，并做一个情景分析，观察其对结果的影响。
