真实世界研究中目标实验模拟在药物经济学的应用：一个肺静脉隔离治疗房颤的经济学研究

随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）及其Meta分析提供流行病学研究的最高等级证据，是验证科学假设的理想首选。但RCT往往花费巨大、耗时长，个别情况下甚至会违背伦理或没有实际可行性。观察性研究与RCT相比，有着直接缺陷，即无法实现随机化。但设计良好、分析规范的观察性研究仍可提供高质量的证据。观察性研究的统计分析过程实质上可以看作是在模拟相对应的RCT，但因为观察性研究不能像RCT研究一样完全的随机化，去消除混杂因素的干扰，使观察性研究出现不可避免的选择偏倚，究其原因，是因为研究者没有从头至尾贯彻模拟RCT的思路。这样的结果可能导致观察性研究的结果可能会偏离RCT研究的实际情况，其中Dickerman等在Nature Medicine杂志刊文[1]，以他汀类药物和癌症的关系为例，当作者使用传统观察性研究方法进行复现时发现，他汀类药物对于癌症发病的强保护效应，这和之前其他人用观察性研究得到的结果是相同的，但RCT得到的他汀类药物的使用与患者患癌风险之间并没有因果关系，但是如果使用Target Trial Emulation的方法进行观察性研究则得到了和RCT相同的结果，那么这是为什么呢？传统分析方法的常见弊端在于随访开始、符合入组标准以及暴露分配三个时间点的不同,作者对此给出了常规观察性研究相比于RCT实验存在的最容易出现的两种偏倚情况，一种是永恒时间偏倚（Immortal time bias），另一种是现使用者偏倚（Prevalent user bias）。

“永恒时间”是指在研究中，某些个体在特定时间段内不会发生研究的终点事件（如死亡），但这些时间段却被不恰当地归类为“暴露”状态。例如，在治疗效果的研究中，如果某个患者在接受治疗之前的一段时间无法死亡，那么这段时间被视为“暴露”时间，但实际上是错误的，因为他们在此期间还未接受治疗。假设你研究某种药物对延长寿命的影响，只有在患者活着的前提下才能接受药物治疗。那么接受药物治疗的患者在未开始治疗前的那段时间是“永恒的”，即他们在该时间段内无法死亡。如果将这段时间错误地算作治疗组的一部分，会使得治疗组看起来比对照组更“长寿”，从而产生偏倚。Dickerman等[1]认为传统方法简单地根据他汀类药物使用时间是否达到规定时长将研究对象分组，造成了永恒时间偏倚，导致出现了虚假的保护效应。为了避免永恒时间偏倚，研究设计应正确识别和处理“永恒时间”，确保暴露和非暴露组的时间定义一致。通常使用的方法包括时间依赖性分析，如使用Cox回归模型中的时间依赖协变量。

现使用者偏倚是一种出现在观察性研究中的偏倚，尤其是在研究药物或治疗效果时。它指的是当研究人群中包括已经长期使用某种药物或治疗的“现使用者”时，可能会导致结果的扭曲，因为这些个体与新使用者（首次使用该治疗的人）在基线特征上存在差异。在研究药物或治疗效果时，包含已经在使用该治疗一段时间的现有用户，会引入一种偏倚，因为这些现使用者可能已经通过使用药物获得了健康益处，或者因为药物不适而已经停止使用的患者被排除。这会导致对治疗效果的高估，因为现使用者可能是那些耐受药物且较健康的人，而那些最早期停止使用药物的人没有包括在内。举个例子，如果一项研究想要评估某药物对减少心脏病发作的效果，但包括了已经服用该药物多年的患者，而不是从药物的首次使用者开始跟踪，这些“现使用者”可能已经是相对健康的人群。这就可能导致研究结果高估药物的长期效果，因为那些因副作用或无效而早期停药的患者没有被纳入分析。在Dickerman等人[1]的文章中，RCT暴露组是初始使用他汀类药物的研究对象，而既往观察性研究往往只收集基线的暴露情况进而根据基线将研究对象分为现用药者和从未用药者，或者基线后连续收集了多次暴露情况但没有排除基线前服用他汀类药物的对象，这些都会造成现使用者偏倚，即药物的现使用者与曾经使用但未能入组的人群相比，可能有更好的依从性，更可能从药物获益，或更少经历药物引起的不良反应。为了避免现使用者偏倚，研究设计应该尽量只包括新使用者（incident users），即从患者开始使用该药物或治疗的时刻进行随访。

肺静脉隔离（pulmonary vein isolation，PVI）导管消融术是控制房颤（atrialfibrillation，AF）节律的重要干预措施，过去20年该技术的使用显著增长。虽然RCT已经提供了PVI对全因死亡率、心脏住院率、生活质量等方面的高质量证据，但在现实世界中，关于PVI的有效性和健康经济学结果的证据仍然有限。目前大多数成本效益分析基于RCT或模型研究，使用现实世界数据的研究较少。RCT如CABANA试验排除了已经进行过消融或年龄小于65岁且仅有AF诊断的患者。因此，需要观察性研究来评估PVI在现实世界中的健康影响和成本效益。本研究旨在通过结合Swiss-AF前瞻性观察队列研究、健康保险索赔数据及健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL）信息，估算PVI相较于药物治疗的增量成本效益比（incrementalcost-effectiveness ratio，ICER）。我们采用了一种新方法——目标试验模拟，通过将观察性研究设计得如同RCT，明确治疗分配策略、患者资格及假设，从而减少传统观察性研究中的偏倚，提供PVI的因果效应及成本效益分析。

研究人群与数据来源

该研究使用来自瑞士房颤患者的多中心前瞻性观察队列研究——Swiss-AF的长期数据。Swiss-AF队列在2014年4月至2017年8月间招募了2415名患者，本次分析使用了2014年至2021年间的数据信息。经济数据来自1013名患者的法定健康保险索赔数据，涵盖住院、门诊、药物和其他报销费用。所有居民都必须参加瑞士的法定健康保险。该研究经过了伦理委员会批准，所有参与者都签署了知情同意书。

主要结果选择

本研究的主要目的是分析经PVI与药物治疗相比的5年ICER，以增量成本和QALYs之比来衡量。次要结果包括LYs和QALYs的组成部分。QALYs通过HRQoL的差异计算，使用EQ-5D-3L问卷的效用值。研究从瑞士强制性健康保险的角度评估了增量直接医疗费用，时间跨度为5年，采用3%折现率。此外，研究还推测了10年期的经济影响。

目标试验、统计分析与经济建模

本研究采用了基于试验的经济评价和目标试验设计，利用Swiss-AF队列数据进行分析。为模拟随机对照试验，研究通过逆概率加权调整了潜在混杂因素，并分别用Cox回归模型和纵向线性回归模型估计了生存和生活质量差异。成本分析同样使用IPTW加权的纵向回归模型进行。由于所有参数均从患者级别数据中实证估计，因此通过非参数自助法进行1000次随机抽样，以评估增量成本和效果的不确定性。利用这些估计值，绘制了成本效果接受曲线，展示不同愿意支付标准下干预措施的成本效果概率，并绘制了成本效果接受曲线，假定CHF100,000/QALY为成本效果的门槛值。

敏感性分析

本研究进行了多项敏感性分析：(1) 使用倾向评分匹配计算PVI治疗患者的平均治疗效果；(2) 使用法国和欧洲的EQ-5D-3L效用值替代德国值进行效用估算；(3) 仅使用有索赔数据的子集进行模型估算。由于数据限制，研究只能评估干预后5年的成本和健康效果。为预测长期经济影响，假设健康效果和成本在10年内保持相似，并与CABANA试验的成本效果分析进行比较。结果显示，目标试验模拟的分析结果与标准观察性分析相比，能更好地避免时间偏倚。研究还与CABANA随机试验结果进行了比较，CABANA是迄今为止PVI与药物治疗的最大国际试验。所有分析均使用R语言进行，并符合卫生经济评价报告标准。

文章中分析样本中共纳入了2381名符合条件的患者；其中247名患者（10.4%）接受了至少一次PVI。接受PVI的患者相对较年轻且健康状况较好，但他们的AF症状较为严重。

在加权之前，几乎所有基线特征都存在显著差异。加权后，这些差异有所减弱。EQ-5D效用值的变化包括欧洲、德国和法国的效用集，并同时展示了随访期间门诊、住院和总成本的分布情况。

文章的主要估计表明，接受PVI的患者在5年内的相对生存优势约为23%（风险比0.77；95% CI 0.46-1.21）。考虑折现后，这相当于增加了0.11 LY。PVI患者获得了4.22 LY，而药物治疗患者获得了4.11 LY。

在HRQoL方面，PVI与效用值平均整体提高19.8%（95% CI 12.31-27.29）的标准差相关，或在0到1的效用量表上提高了0.033分（95% CI 0.028-0.039），其中0代表死亡，1代表完美健康。年度估计表明，效果在观察期内相对恒定，但随着时间略有增加，只有在干预后的第五年出现下降。折现后，这相当于PVI患者在5年观察期内比药物治疗患者多获得0.187 QALYs。PVI患者获得了3.90 QALYs，而药物治疗患者获得了3.71 QALYs。增量成本在5年内累计并折现后为29,604瑞士法郎（95% CI 16,354-42,855）。接受PVI的患者在干预后的第一年经历了显著的成本增加，随后成本持续减少，到随访的第四年和第五年时变为负数。5年的绝对成本为PVI患者97,197瑞士法郎，药物治疗患者为67,593瑞士法郎。由此得出的基线ICER为每获得1个QALY增加的成本为158,612瑞士法郎，折现率为每年3%，时间跨度为5年。相应的每增加1个LY的成本为169,247瑞士法郎。假设在额外5年内具有相同的平均健康效果和增量成本，总时间跨度为10年，将ICER降低至每QALY增加82,195瑞士法郎，每LY增加84,206瑞士法郎。

目标试验模拟与标准观察方法之间估计的健康效果和成本差异显著。后者估计的5年生存获益风险比为0.36，而我们的结果为0.77；5年平均HRQoL效果的改善为3.5%（标准差）而不是19.8%；5年增量成本增加为7,700瑞士法郎，而文章估计为29,600瑞士法郎。相比之下，本文基于目标试验模拟的主要估计与CABANA试验的内部成本效益分析结果相当，HRQoL效果几乎相等，尽管生存获益较小。虽然CABANA分析是在美国进行的，但它也得出了类似范围的5年和10年成本差异以及可比的ICER结果。

文献基于目标试验方法的PVI与药物治疗的经济评估显示，在10年时间跨度内，PVI在每获得1个QALY的成本效用阈值为100,000瑞士法郎时可能是具有成本效益的，而在5年时间跨度内则不然。此外，本研究进一步证明了将目标试验方法应用于成本效益评估的重要性。

本文是笔者看到的第二篇使用目标试验模拟方法进行经济学分析的文章，另一篇是2024年发表的《Patients on vitamin K treatment: is switching to direct-acting oral anticoagulation cost-effective? A target trial on a prospective cohort》[3]，同样使用了瑞士的Swiss-AF前瞻性队列进行经济学分析。实际上，目标试验模拟在经济学分析中的一个难点在于数据质量。要完成一个常规的目标试验模拟本身已经非常困难，因为纳入条件需要尽可能与临床试验相同，并且通常要求采用新用户设计的方法。这对数据的记录要求极高，不仅需要足够大的数据量，还要求数据记录的全面性。然而，很多数据库的记录最初并非按照临床试验或后续研究的标准进行，中间可能会存在大量数据缺失，或者关键变量缺乏的情况。

经济学目标模拟实验对数据的质量要求更高，不仅需要临床数据，还必须包含经济成本相关的数据，否则即便有临床数据，模拟出的结果也可能不够真实，最终无法得出有效的经济学结论，可能又会回到常规的回顾性分析。因此，笔者目前仅在Swiss-AF这个前瞻性研究队列中看到了相关的目标模拟研究的文章。

尽管如此，目标试验模拟在因果推断和对随机对照试验（RCT）的模拟能力方面无疑具有很高的价值。常规的回顾性研究难以完全消除前述两类偏倚，因此在药物经济学回顾性研究中可能会出现假阳性结果，无法得出可靠的因果判断。笔者认为，这篇文章的最大贡献在于提供了一种新的研究思路，为未来真实世界的经济学研究指明了一个新的方向。

当然，这一切的前提是建立在高质量数据库的基础上。未来，如果我们希望像国外一样，进行更多高水平的真实世界研究，并为现实中的经济学证据提供因果推断的理论依据，那么建立一个明确的、协调统一且规范的医学或药物数据库记录标准是非常必要的。

[1]. Dickerman BA, García-Albéniz X, Logan RW, Denaxas S, Hernán MA. Avoidable flaws in observational analyses: an application to statins and cancer. Nat Med. 2019;25(10):1601-1606. doi:10.1038/s41591-019-0597-xIF: 58.7 Q1 B1

[2]. Serra-Burriel M, Aebersold H, Foster-Witassek F, et al. Real-World Cost-Effectiveness of Pulmonary Vein Isolation for Atrial Fibrillation: A Target Trial Approach. Value Health. 2023;26(12):1721-1729. doi:10.1016/j.jval.2023.08.008IF: 4.9 Q1

[3].Aebersold H, Foster-Witassek F, Aeschbacher S, et al. Patients on vitamin K treatment: is switching to direct-acting oral anticoagulation cost-effective? A target trial on a prospective cohort. Open Heart. 2024;11(1):e002567. Published 2024 Jan 31. doi:10.1136/openhrt-2023-002567IF: 2.8 Q2