致力于提供世界级最优认知和最佳实践，提升临床试验行业资源转化能力和转换效率。向企业和个人提供研究设计、方案开发、试验管理和数据管理方面培训，咨询和管理服务。
一位创业公司企业主和我说：一个十几年MA总监来面试CMO，结果连临床试验的科学性依据都讲不出来，行业这是怎么了？
我觉得，大企业需要的是能具体带领团队做事的，小规模biotech就是能把临床推进上去足够了，没有那么多大事情需要每日宏观决策的，目前来说也就百济神州、恒瑞、豪森需要庞大的总监CMO团队决策，大部分企业没有到这个份上。
但，换句话说，一个CMO到这个年龄，再补充运营管理，用句时髦的话说“大材小用”。
对R&D内部来说，选择项目进行可行性评估时、和科学团队协商Go-No go Decision Tree时、递交机构和伦理审批时，都需要在Rational方面提出令人信服的证据。
对临床试验而言，安全、有效的实质性证据，需要Scientific Rational和regulatory Rational两个方面。
本篇谈科学性依据。
医学知识有多种途径：
可靠的医学知识，特别是关于干预措施的有效性，对大多数疾病和大多数干预措施而言是很难收集到的。这有几个原因（如前所述），现代随机、对照、前瞻性临床试验可以解决大多数这些因素。
第一个原因是难以确定结果是真实信号还是背景噪声。例如，给一名患者（或甚至 10 名）服用一种NCE并观察到患者肿瘤组织缩小甚至消失并不能证明该药物治愈癌症。这是因为大多数疾病都有不同的结果（每个个体的病理发展、进展、预后并不相同）；轶事证据受制于巨大的偏见和混杂因素（选择性偏倚、观察偏倚）；大多数药物只能部分起作用（这就是排除其它药物的原因）。与许多患者一样，该患者之前是否曾经服用过其它药物，甚至极罕见的情况下患者自发康复（这绝非不可能）。
许多CRA只是应付每个机构的《立项申请书》《项目申请表》，而缺乏一种精益求精的态度，将事情做到极致的科学精神，导致沦为打酱油。甚至你海外购药、包装、冷冻标签、实验室运输等等若干个每个环节，都可以加深对试验计划和研究管理的认知，这绝非一个破洞百出到处抄袭拼凑的方案能解决的。
所以PDS并不能总和OS挂钩，生物标记物也是必须得到FDA和行业公开认可的。PD研究、PK研究、动物模型的可及性、离体器官（欧州不允许活体）都对数据来源作出贡献。
许多常见疾病的发病、病程和结果存在很大差异。例如，只有少数接触麻风支原体的患者会患上麻风病；只有一小部分携带幽门螺杆菌的患者会出现溃疡；并且只有一些经历过……略，会员登录网站可见。
对许多疗法的反应也存在很大差异：他汀类药物仅能预防一小部分接受他汀类药物的患者发生心血管事件；英夫利昔单抗仅在一小部分类风湿性关节炎患者中引起反应；阿司匹林只能在某些时候缓解某些患者的头痛；神药PD-1也不能治疗所有霍奇金淋巴瘤患者；高表达PDL1患者也不能对PD L1药物绝对应答。
作为另一个例子，……略，会员登录网站可见。
我是说，传统医学的经验来自于验方、长期观察的结果，但这具有偶然性，有些无法百分之百的重复，甚至连10%都不能。具有（通常）大型聚合数据集的临床试验，随机化和盲法通常可以克服这些可变性和噪音问题。
这就是本文探讨的两个问题，所谓科学性，不过就是回答两个问题：
首先，……略，会员登录网站可见。
其次，是……略，会员登录网站可见。，或者说，……略，会员登录网站可见。
郭靖一代大侠，遇到本事很差、名气极大、脾气暴躁的江南七侠，但七侠只让郭靖死记硬背，动辄辱骂、鞭打，脾气暴躁，活生生把一个好苗子教废了。他们并不是好老师。
好老师，能把复杂问题简单化，让学生一听就懂。善于鼓励，挖掘闪光点，让郭靖去找到核心竞争力，修炼。马珏就是这样的谦谦名师，他鼓励郭靖，反对学而不得其法、教而不得其道。多少父母也是这样咆哮对待孩子的？自己真的很厉害那就是黄药师了。
有些错误的“培训师”，给你扔一些哈佛的教材，然后告诉你这样读就行了。甚至于，声称一年读四本英文临床试验原著的活动，五年过去了，我相信他一本书都没有读完。还有，动辄教育人，德鲁克的自我管理。
稍微有点自知之明的人就应该知道，德鲁克的智商是140的，他24岁拿博士，全球几个人如此智慧？他的方法只适合天才，你自己也未必智商140吧？
阳思明语咨询，能把复杂问题，写的浅显无比，深入浅出。
反对依赖非正式观察或非随机研究的第二个论点，是难以区分由偏见引起的结果与由真实效果引起的结果。例如，……略，会员登录网站可见。
临床试验，可显著改善或消除这些偏见和问题（但无法绝对消除，Bias总是存在的）。例如，盲法可以……略，会员登录网站可见，随机化可以减少组间患者特征的不平衡，模拟试验可……略，会员登录网站可见。
反对将非正式观察作为医学知识唯一来源的第三个论点，是……略，会员登录网站可见。给定任何数据集，并给定足够数量的亚组和终点分析，几乎可以将任何治疗干预与结果联系起来。
换句话说，如果以足够多的不同方式对数据进行足够多的分析，通常可以在治疗和结果之间找到令人信服的关联。例如，通常有可能找到甚至明显微不足道的特征（例如60岁以上、抽烟、女性和房颤发生率）之间的相关性。平均而言，以20种不同方式查看数据预计会产生一种p值为0.05或更低的虚假关联。
对此，前瞻性临床试验预先指定一个主要终点，这最大限度……略，会员登录网站可见险。按照惯例，一项随机、前瞻性临床试验证明治疗组和未治疗组在……略，会员登录网站可见
限制对非正式知识（尤其是基于回顾性数据的知识）依赖的第四个也是最重要的理由，是需要……略，会员登录网站可见
尽管在某些特殊情况下，可纯粹基于轶事或非正式知识来确定因果关系——例如，一种药物可以治疗或治愈一种疾病，但这是例外。
在大多数情况下，没有随机干预是不可能确定因果关系的。例如，可能会发现服用阿司匹林的患者心血管事件的发生率较低。仅根据这些信息，就有可能假设阿司匹林降低心血管事件的风险，但不能排除其他可能的解释。因为可能存在另一个原因，比如……略，会员登录网站可见
反之亦然：混杂可能掩盖因果关系。例如，看起来病情较重的心肌梗塞患者可能比病情较轻的患者更有可能接受溶栓治疗。接受溶栓治疗的患者与未接受溶栓治疗的患者具有不同的特征。因此，尽管干预有效，但接受干预的组可能……略，会员登录网站可见
当然，多变量分析可以梳理出由于患者人群差异而产生的一些影响，但这种分析有很大的局限性，其中最重要的是……略，会员登录网站可见
因此，临床试验——理想情况下，随机前瞻性临床试验——是建立明确因果关系的最佳（或有时是唯一）方式。
在随机前瞻性试验中，治疗组的分配是任意的，不受患者和医生的偏好或特征的影响，并干预先于临床结果。只有以……略，会员登录网站可见
总之，严格、随机、对照良好的临床试验的优势在于，它可以……略，会员登录网站可见
这样的思路，可以帮你在起草Report时，向内部R&D团队解释，我们为什么要这样设计临床试验，因为我们需要以什么方式、需要谁的参与来提交实质性证据。
同时，机构、伦理通常会对安慰剂设计、单臂等，作出质疑。
我们就需要解释，为什么我们要采用这种设计，其依据是什么。
您距离这样的医学总监，还有多远？
如果需要帮助，欢迎加入我们会籍，MA模块其实足以保障您做MA总监，但COD总监模块能够让您补充许多ABC和ABM的运营管理底层逻辑知识。
对于MOA、可用动物模型、临床前发现等Regulatory Rational，请在网站登录查看：
【临床试验百问】系列两百二十七||什么是临床试验的法规依据？
什么是临床试验实质性依据？
会员可登录网站查阅本文：【医学MA】系列一百五十四||什么是临床试验的科学性依据？
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