深静脉血栓形成后综合征（PTS）是下肢深静脉血栓形成后的并发症，由于静脉阻塞和深静脉瓣膜功能受损，导致肢体出现慢性静脉高压和静脉回流障碍。PTS通常在DVT发生后6个月内显现，即便患者接受了标准的抗凝治疗，仍有约20%-50%的DVT患者在2年内会患上PTS，其中约5%-10%的患者病情会进展为重度，严重影响患者的生活质量。
鉴于PTS的治疗手段有限，特别是对于病情严重的患者，因此，有效控制和预防PTS显得尤为重要。既往研究已证实，包括BMI、分型、分期、静脉曲张、糖尿病、年龄和性别等在内的多种可控与不可控危险因素，均与PTS的发生和进展密切相关。
近年来，炎症已被确认为DVT发病的重要危险因素。炎症过程中释放的多种促炎和促氧化细胞因子，会促进凝血、抑制纤溶并损伤血管内皮细胞，从而影响DVT的发展和预后。目前，临床上用于PTS诊断和疾病分层评估的系统包括Widmer分类、CEAP分类、Brandjes评分、VCSS评分和Villalta评分等，其中，Villalta评分被广泛认为是诊断PTS最适宜的评分系统。
此外，患者在入院时通过血液检测获得的几个关键参数，如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）和单核细胞与高密度脂蛋白比值（MHR），被视为系统性炎症反应的标志物，且与DVT的形成具有相关性。为了协助临床医生早期识别PTS高危患者，并进行有效的预防与干预，我们基于一个新的风险预测模型，专门建立了针对DVT患者PTS发生风险的预测模型。
新型炎症反应参数评分（NPMscore），结合Nomogram模型中的疾病分期、静脉曲张状况、同型半胱氨酸（Hcy）浓度、标准化抗凝治疗方案以及一站式治疗策略，为医疗专业人员打造了一款评估DVT患者PTS风险的实用工具，助力他们早期识别高风险患者，进而采取有效预防措施。
研究人群及方法
研究对2018年1月至2022年1月期间，在承德医学院附属医院确诊为下肢深静脉血栓形成（DVT）的患者进行分析。并采用Villalta量表，评估患者在出院后6-24个月内PTS的发生率。
研究将患者随机（7:3的比例）划分为训练集和验证集。训练集首先对有意义的连续变量进行了单变量分析，然后将具有显著差异的变量依据最佳截断值转化为二分变量。随后再通过Log-Lambda和LASSO 10倍交叉验证进行变量筛选，随后对筛选出的变量进行了多变量logistic回归分析，用于构建预测模型。
构建的模型首先在验证集中进行内部验证，以评估其性能。随后，在独立的外部队列中进行了包括判别分析、校准分析和临床决策曲线分析的验证，以全面评估模型的准确性和实用性。
研究结果
训练集和验证集之间的临床数据比较
研究共纳入356例DVT患者，其中59例（23.7%）PTS发生在训练集中，21例（19.6%）发生在验证集中。在PTS发生率、基本临床数据、病史、实验室相关数据和治疗相关数据方面，训练集和验证集之间无统计学显著差异（P>0.05）（表Ⅰ）。
表Ⅰ
完整数据集和训练集中非PTS组和PTS组之间的临床数据比较
基本临床资料：PTS组患者的住院时间和BMI高于非PTS组中，PTS组非急性期和混合型的比例高于非PTS组，差异有统计学意义（P<0.05）。
既往病史：PTS组患者存在下肢静脉曲张史的比例高于非PTS组，差异有统计学意义（P<0.05）。
治疗相关数据：PTS组患者接受标准化抗凝治疗和一站式治疗的频率低于非PTS组患者，差异具有统计学意义（P<0.05）。
实验室相关数据：PTS组患者PLT、NEUT、MONO、Hcy水平均高于非PTS组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。
新的炎症反应指标：PTS组患者的NLR、PLR和MHR比值高于非PTS组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。
基本临床资料：PTS组患者的BMI高于非PTS组患者，PTS组非急性期比例高于非PTS组，差异有统计学意义（P<0. 05）。
既往病史：PTS组患者有饮酒史、糖尿病史、恶性肿瘤史、下肢静脉曲张史的比例高于非PTS组，差异有统计学意义（P<0.05）。
治疗相关数据：PTS组患者接受规范抗凝治疗和一站式治疗的频率低于非PTS组患者，PTS组合并髂静脉压迫的比例高于非PTS组，差异有统计学意义（P<0.05）。
实验室相关数据：PTS组患者HGB、NEUT、MONO、hcy水平均高于非PTS组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。
新型炎症反应指标：PTS组患者NLR、PLR、MHR比值均高于非PTS组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。
新型炎症反应参数的ROC分析及新型评分的构建
中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、血小板与淋巴细胞比率（PLR）和单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比率（MHR）的曲线下面积（AUC）值分别为0.681、0.620和0.661，其最佳阈值分别为4.23、152.24和0.58。综合新型炎症标志物评分（NPMscore，即NLR-PLR-MHR评分）由这三种炎症标志物得出。非PTS组的NPMscore为1.00（0.00, 2.00）分，而PTS组的NPMscore为2.00（2.00, 3.00）分，两组间存在统计学显著差异（p<0.05）。NPMscore的AUC值为0.773，显著高于NLR、PLR和MHR的AUC值（见图2）。
图2
连续变量BMI和Hcy的最佳临界值及ROC分析
体重指数（BMI）和同型半胱氨酸（Hcy）的AUC值分别为0.710和0.757，最佳阈值为21.4和23.6。
使用Log-Lambda和LASSO进行10倍交叉验证的变量选择
采用10倍交叉验证的LASSO方法选择P<0.01的变量，选择λ1se（即最小均方误差对应的λ值），最终模型中有七个非零系数，分别是：分期、下肢静脉曲张、同型半胱氨酸（Hcy）、新型复合炎症标志物评分（NPMscore）、标准化抗凝治疗、一站式治疗、以及身体质量指数（BMI）（见图4）。
图4
DVT患者的PTS发生风险的多因素Logistic回归分析
结果表明，深静脉血栓形成的非急性期（OR=6.83，95%CI：2.74-18.04）、静脉曲张病史（OR=7.30，95%CI：2.29-25.75）、同型半胱氨酸（>21.4μmol/L）（OR=1.12，95%CI：1.04-1.22）、高NPM评分（>2.00分）（OR=3.13，95%CI：1.94-5.36）、非标准化抗凝治疗（OR=5.77，95%CI：1.25-27.62）是发生PTS的危险因素，而一站式治疗（OR=0.04，95%CI：0.00-0.35）是PTS的保护因素，差异有统计学意义（P<0.05）。
基于PTS发生风险因素构建的模型
研究以分期、静脉曲张、Hcy、标准化抗凝治疗、一站式治疗和新型炎症标志物评分（NPM评分）作为预测因素构建的列线图模型（图6）。
表6
模型验证及内部验证
PTS预测模型（训练集）的一致性指数（C指数）为0.918（0.876-0.959）；内部验证集的C指数为0.843（0.741-0.945）。内部验证结果显示，该模型具有良好的区分度，这表明该模型能够有效区分PTS的风险。训练集和验证集的校准曲线观察值和预测值显示出良好的一致性（图7B）。研究采用Hosmer-Lemeshow检验评估训练集和验证集的校准曲线，其中训练集P=0.744>0.05，验证集P=0.270>0.05，表明良好的模型校准。临床决策曲线（DCA）表明，该模型更有效地预测PTS风险的净收益，训练集的风险阈值概率范围为3%-98%，验证集为5%-97%。
训练集和验证集的诺模图模型的区分能力超过了其他临床指标，并且训练集和验证集的诺模图模型提供了临床净效益，效益程度超过其他临床指标。
表7
模型的外部验证
外部患者独立队列的模型相关变量数据比较。外部验证的一致性指数（C-index）为0.823（0.667-0.903），表明模型具有良好的区分度，对PTS风险具有有效的预测能力。用于外部验证的校准曲线的观测值和预测值具有良好的一致性，校准曲线的Hosmer-Lemeshow检验表明模型具有良好的校准性，P=0.482>0.05。外部验证的临床决策曲线（DCA）表明，该模型更有效地预测了PTS风险的净受益，风险阈值概率范围为10%-80%。
结论
Nomo模型由新型炎症标志物评分（NPMscore）结合分期、静脉曲张、同型半胱氨酸（Hcy）、标准化抗凝治疗和一站式治疗构建，为医疗保健专业人员提供了评估DVT患者PTS风险的实用工具，可以早期识别高危患者并有效预防PTS。
文章来源：
Huo J, Xiao Y, Liu S, Zhang H, Construction of a Prediction Model for PostThrombotic Syndrome After Deep Vein Thrombosis Incorporating Novel Inflammatory Response Parameter Scoring, Annals of Vascular Surgery (2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.avsg.2024.06.005.
硕士研究生
重庆市人民医院心血管外科
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