Science：光催化呋喃变吡咯！
文摘
2024-10-09 00:00
北京
1. 开发了光催化5元杂环化合物的转化，将呋喃环转化为吡咯环，具有比较好的兼容性；2. 这个反应能够对含有呋喃的复杂药物分子进行直接转化，避免复杂的全合成。芳环中的杂原子对杂环化合物的化学性质具有非常大的影响，但是由于芳环杂原子交换反应过程中的热力学挑战，因此系统的研究芳环中单个原子的影响变得非常困难。有鉴于此，韩国先进科学技术研究院Yoonsu Park等报道一种光催化反应方法将呋喃环的氧原子替换为氮原子，因此直接将呋喃变成吡咯，该反应具有广泛的呋喃衍生物兼容性和氮亲核试剂兼容性，能够通过直接转化呋喃的方法合成挑战性的含吡咯结构天然产物。反应机理研究结果显示在室温下能够通过单电子转移导致极性翻转，促进氧化还原中性的原子交换。基于呋喃在活化的氧化物和450℃的氨蒸汽作用下能够生成吡咯的现象，作者产生了活化呋喃合成吡咯的想法。而且，人们研究发现UV光照射能够从呋喃和丙胺合成N-烷基吡咯，但是这个反应的产率仅为1%~3%，随后人们发现呋喃/吡咯能够直接合成羰基修饰的吡咯。反应过程设计。作者认为自由基化学反应能够通过解决电子需求的方式促进催化反应发生，发展了一种光催化诱导极性翻转的亲核基团-亲核基团偶联。这个反应通过光催化剂激发将呋喃环氧化，形成的呋喃阳离子自由基变得缺电子状态，随后与有机胺亲核加成生成A，并转化为加合物B。B能够切断C-O化学键并且开环，通过还原的光催化剂之间电子转移生成C。C通过Paal-Knorr缩合反应生成吡咯。通过理论计算和控制实验，研究反应机理过程。主要讨论了几个问题：(i) 打破环状结构 (ii) 氧-氮交换 (iii) 反应决速步。理论计算。通过DFT理论计算反应路径过程的能量变化。计算结果显示光催化氧化呋喃（I-1）的能量比叔丁胺（I-2）所需的能量低4.9kcal/mol。生成的加合物，II-1比II-2能量低8.9kcal/mol。中间体II-1发生C-O键均裂的过渡态活化能能垒为7.5kcal/mol。氧化开环的驱动力是的III的自旋离域，再通过还原态的光催化剂PC1—之间电子转移，质子转移和酮-烯醇互变异构，生成醛分子IV。最后通过Paal-Knorr缩合反应生成吡咯，并且释放一分子H2O。从理论计算的能量上看，该反应可以在温和反应条件发生。 实验验证。通过18O标记的呋喃反应物作为原料，发现反应后的混合物含有18O的H2O，验证反应的发生可持续进行。通过动力学测试研究反应的动力学。通过光化学NMR光谱表征监测光催化反应过程。10min光照实验后，反应物1消耗20%，3的产量达到17%。当停止光照，反应1不再消耗，同时在暗态过程中发现仍逐渐生成3，并且在30min时的产量达到20%。随后，作者提出了呋喃消耗速率和吡咯生成速率产生差异的原因。呋喃消耗和吡咯生成速率不同是因为反应包含多个步骤导致，反应包括：(i) 光诱导呋喃活化 (ii) 呋喃不断形成开环中间体 (iii) 没有光子作用下，开环的中间体逐渐通过Paal-Knorr缩合反应生成吡咯。而且根据实验验证开环中间体IV能够在没有光照射的情况下反应，比如二烯胺中间体V能够在反应溶液中稳定的存在。 α-一级胺兼容。苯甲胺（6-10）具有优异的反应性，具有药物活性的哌啶能够兼容（11），长脂肪链的有机胺（12-15）能够以良好的产率进行反应。苯乙基（13）能够方便的脱保护，得到N-H结构吡咯14。反应对酯基（16）和乙酰基（17）兼容，而且对含有额外杂环（噻吩、呋喃、吲哚）的烷基胺反应物兼容（18-20）。 对立体结构拥挤的有机胺兼容。2-氨基茚酮能够以优异产率生成吡咯（21），含有立体结构的苯乙胺能够生成对应的手性吡咯(R)-22，产率达到86%而且手性结构能够保留。反应兼容游离的羟基（23, 24）和含有高度应力的氧杂环丁烷（25）。亲核性有所降低的α-叔丁基烷基胺仍得到优异的反应性。比如，反应对叔丁胺（27）以及1-金刚烷胺（28）兼容。克级量放大实验能够将10mmol的反应物以93%的产率生成目标产物（3）。电子结构受到影响的α-3°有机胺能够得到较好或者优异的产率（29-31）。反应无法以苯胺、羟胺、肼作为氮源。呋喃的兼容性。电子结构性质的变化能够产生产率的较小区别（34-39, 46），使用碳酸铵提供氮，能够直接生成N-H结构的吡咯（40-45）。兼容吡啶（47）或吡嗪（48）杂环取代基，对萘基或甲基取代基耐受（49, 50）。对于不同取代基修饰的呋喃兼容，包括2-苯基呋喃（5），2,5-双取代的呋喃（51-53）因为立体位阻效应导致产率发生变化。5-乙基呋喃醛能够与色胺（54）反应，说明有可能用于生物质提质。对于3,4-取代或2,4-取代的反应，能够得到良好或者优异的产率。2,3,4-三取代呋喃具有优异的反应性（59），2,3,5-三取代的呋喃产率有所降低（60）。没有任何取代基的呋喃能够以73%的产率生成吡咯（61）。 复杂分子后期转化。该反应对含有呋喃的天然产物具有兼容性，比如Diosbulbin B（63，黄独素B，具有抗肿瘤活性），能够以49%的收率生成64，并且通过X射线单晶验证。乙酸咖啡酯65（Cafestol acetate, 咖啡豆提取的二萜类天然产物，具有抗癌活性）能够以32%的产率生成66。呋塞米67（furosemide，一种强效利尿剂）能够以75%的产率生成68。这个结果说明方法学能够应用于药物分子的衍生化转化，能够避免多步骤的复杂全合成。该反应能够以生物活性有机胺作为反应物。比如，使用手性苯丙氨酸甲酯能够与呋喃以优异的产率进行反应（70），立体结构得以保留。与疟疾药物（伯氨喹）、奥司他韦、脱氢松香胺（leelamine，具有抗癌特性）有机胺反应生成相应的产物（71-73）。Donghyeon Kim, Jaehyun You, Da Hye Lee, Hojin Hong, Dongwook Kim, and Yoonsu Park, Photocatalytic furan-to-pyrrole conversion, Science 2024, 386 (6717), 99-105DOI: 10.1126/science.adq6245https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq6245
