精选阅读 | 一文读懂，中西医结合诊疗HPV感染新策略
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2024-10-03 17:50
北京
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【编者按】HPV持续感染是导致宫颈病变的主要危险因素。子宫颈癌是妇科疾病中常见恶性肿瘤，发病率在我国女性生殖道恶性肿瘤中居于首位。近年来，随着中医学在临床治疗中的快速发展，中医药治疗宫颈高危型HPV感染的研究越来越多，并证实了中医药的疗效和安全性。本文从中西医角度对HPV感染的诊治进行辨证解析。
人乳头瘤病毒（HPV）感染是常见的女性下生殖道感染，属于性传播感染。HPV是小DNA病毒，主要侵犯鳞状上皮的基底层细胞以及位于宫颈转化区的化生细胞，性传播是最常见的传播途径。目前发现，HPV有100多个型别，其中40个以上的型别与生殖道感染有关。根据其引起宫颈癌的可能性，将其分为高危型（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别）、疑似高危型（26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别）和低危型（6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11个型别）。前两者与宫颈癌及高级别外阴、阴道、宫颈鳞状上皮内病变相关，后者与生殖器疣及低级别外阴、阴道、宫颈SIL相关。HPV感染后，机体产生的免疫机制可清除HPV，故绝大多数生殖道HPV感染是一过性的且无临床症状；约90%的HPV感染在2年内消退。其消退时间主要由HPV型别决定，低危型HPV需要5～6个月，高危型HPV需要8～24个月；只有极少数HPV感染者发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌等。2015年来自美国妇科肿瘤协会（SGO）以及美国阴道镜及宫颈病理协会（ASCCP）等多个协会的13位专家提出了宫颈癌筛查的过渡期指南，在这个指南中将高危型HPV初筛作为宫颈癌筛查的替代方案。高危型HPV用于宫颈癌初筛的起始年龄为25岁，终止年龄为65岁。高危型HPV检测结果阳性人群的分流管理如下：·其他高危型别检查阳性建议细胞学分流检查，若检查结果正常，建议12个月时随访；若是ASC-US及以上，建议阴道镜检查。·目前推荐高危型HPV检测结果为阴性的人群再次筛查的间隔时间为3年。预防性疫苗包括：二价疫苗（覆盖的型别为HPV16、18）、四价疫苗（覆盖的型别为HPV16、18、6、11）、九价疫苗覆盖型别为（HPV16、18、6、11、31、33、45、52、58）。前两者都能有效预防由HPV16、18引发的宫颈癌，且四价疫苗能预防由HPV6、11引发的生殖器疣，而九价疫苗效果的评估需要进一步的临床验证。需要注意的是无论接种了哪种疫苗，后续的宫颈癌筛查仍十分必要。尖锐湿疣是由HPV感染引起的鳞状上皮增生性疣状病变。病变多见于舟状窝附近、大小阴唇、肛门周围、阴道前庭、尿道口，也可累及阴道和宫颈。病变初起为单个或多个淡红色小丘疹，顶端尖锐，随病变进展，病灶逐渐增大增多；可呈乳头状、菜花状、鸡冠状或团块状；疣体常呈粉红色、灰白色或棕褐色；柔软、质脆，表面可有破溃或感染。50%～70%外阴尖锐湿疣伴有阴道、宫颈尖锐湿疣。因此，对外阴尖锐湿疣者，应仔细检查阴道及宫颈以免漏诊，并且常规行宫颈细胞学检查，以发现宫颈上皮内瘤变。对体征不典型者，需进行辅助检查以确诊。辅助检查包括：细胞学检查、醋酸试验、阴道镜检查、病理检查及HPV核酸检测。目前尚无根除HPV方法，治疗仅为去除外生疣体，改善症状和体征。应根据疣体的部位、大小、数量，患者是否可以自行用药、经济状况以及医生经验而选择治疗方法。局部药物治疗：0.5%足叶草毒素酊、50%三氯醋酸外涂、5%咪喹莫特霜；物理或手术治疗：微波、激光、冷冻。对数目多、面积广或对其他治疗方法失败的尖锐湿疣可用微波刀或手术切除。此外，推荐性伴侣同时进行尖锐湿疣的相关检查，并告知患者尖锐湿疣具有传染性，治愈之前禁止性生活。坚持正确使用避孕套能降低发生尖锐湿疣的风险，但避孕套不能覆盖的地方仍有HPV感染的可能。2014年WH0将宫颈癌前病变进行了新的二级分类：·CIN1（低级别上皮内瘤变）相当于LSIL（低度鳞状上皮内病变）。·CIN2（中度上皮内瘤变）和CIN3（高度上皮内瘤变）相当于HSIL（高度鳞状上皮内病变）。诊断有争议的CIN2，需进行P16免疫组化染色，若结果为阴性，按CIN1处理；若结果为阳性，按CIN3处理。目前有些病理学家将难以区分的CIN2和CIN3归类为CIN2，3。CIN1多自然消退，特别是年轻女性及孕妇，处理比较保守，需要观察。仅少数病例持续时间较长，需要治疗。对于CIN1的处理，除年轻女性及孕妇外，需要结合之前的细胞学及HPV检查结果，进行综合评价。·对于细胞学检测为ASC-US、LSIL或HPV检测为HPV16（+）、18（+）或持续HPV感染的CIN1患者的处理：患者在12个月时进行联合筛查，若结果为阴性，建议3年时再行常规筛查；若细胞学病变为ASC-US及以上或HPV阳性，建议行阴道镜检查。·对于细胞学检测为不除外高度病变的不典型鳞状上皮细胞（ASC-H）或HSIL的CIN1患者的处理：如果阴道镜检查充分，并且宫颈管取样结果为阴性，推荐诊断性锥切或者在12个月、24个月时候进行联合筛查；如果联合筛查发现1次HSIL，行诊断性锥切；如果联合筛查发现HPV阳性或者细胞学改变没有达到高级别病变，需要进行阴道镜检查；如果筛查均为阴性，需要在3年时候依据年龄重新筛查。除外年轻女性及孕妇，如阴道镜检查充分，宫颈锥切或者破坏治疗均可。对于复发的CIN2、CIN3及CIN2，3，阴道镜检查不充分或宫颈管活检发现CIN2、CIN3、CIN2，3及不能分级的CIN，均推荐诊断性锥切，不建议破坏治疗。另外，子宫切除不作为CIN2、CIN3及CIN2，3的首选治疗。治疗后随访：在治疗后12个月和24个月时联合筛查，若结果为阴性，建议3年时重新筛查；若结果异常，建议阴道镜检查同时宫颈管取样。如所有筛查均阴性，即使年龄超过65岁，仍然需要至少20年才回归常规筛查。宫颈人乳头瘤病毒感染的患者可无明显症状表现，也可表现为带下量多，色黄或白，质黏稠或稀薄，或有异味，或伴阴痒，或伴随霉菌、滴虫或非特异性细菌感染，因此，宫颈HPV感染从症状上划分可归属于中医学中的“带下病”、“阴痒”等病的范畴。《诸病源候论》首次提出“带下病”名，“带下病者，由劳伤血气，损伤冲脉、任脉，致令其血与秽液兼带而下也。”《傅青主女科》记载“夫带下俱是湿症，而以带名者，因带脉不能约束而有此病，故以名之。”“阴痒”始见于《肘后备急方》，该书“治卒阴肿痛颓卵方”篇云：“阴痒汁出，嚼生大豆黄，涂之，亦疗尿灰疮。”·由饮食不节，早婚多产，房劳过度，不洁等因素，以致脏腑功能失调，精血亏损致使任脉不固，带脉失约，外阴失养而发病，属虚证；·湿热毒邪瘀结损及脏腑或伤及下焦，累及任带，约固无力，带下浸渍阴部，或湿热生虫，虫蚀阴中以致发病，为实证。虽历代医家各有其独特见解，刘瑞芬教授指出究其外因不外乎湿、热、毒邪，其内因为肝、脾、肾脏腑功能失衡，病位主要为胞门及胞宫，以毒邪内蕴、冲任受损、带脉失约为主要病机。实证：湿热内蕴证、湿毒内蕴证、湿热瘀毒证、气滞血瘀证。内治法：多以清热利湿、健脾祛湿、益气化湿解毒、扶正祛邪为主。外治法：阴道纳药（保妇康栓、复方沙棘籽油栓、紫草凝胶等）、中药灌洗。刘瑞芬教授认为临床多见实证，而实证中多见虚中夹实之证。中医防治原则：祛邪兼扶正，意在祛邪不伤正，扶正不恋邪，正所谓“正气存内，邪不可干”、“邪之所凑，其气必虚”。中医常见证型：刘教授提出临床上常见证型为毒邪内蕴。治疗方法为清热解毒佐以健脾利湿，具体方法：内服+外治。内服汤药参芪解毒汤+保妇康栓（2枚/qn）阴道用药和干扰素交替使用。《妇科经论》指出：“妇人阴痒多属虫浊所为，始因湿热不已。”熏蒸、坐浴疗法是中医的传统外治疗法。HPV感染患者见阴痒严重者，内服汤药同时可予以中药外洗。内服中药随症加减。兼阴痒者可加白蒺藜、白鲜皮——清热燥湿、祛风解毒。外洗：根据本病自拟外洗3号方，嘱患者于每晚熏蒸10分钟及坐浴20分钟。中药熏蒸及坐浴可使药物直接作用于患处，通过皮肤黏膜渗透作用以达到清热解毒燥湿、祛风杀虫止痒的目的。适应证：混合感染；外阴、阴道尖锐湿疣、外阴、阴道、宫颈上皮内瘤变患者均可应用此方外洗配合治疗。（2）兼小腹胀痛——行气解郁、理气和胃
（3）兼月经过少、月经后期——补肾养血，活血行滞
湿热邪毒蕴结，日久耗气伤阴，损伤精血，冲任气血不足，日久及肾，养血活血的同时在方药中加入补肾填精之品，比如桑寄生、川断、枸杞子、当归等，用以补肾填精、活血养血。湿热毒邪瘀结损及脏腑或伤及下焦，累及冲任，约固无力，热迫血行，经血失于制约。加用茜草、益母草、三七粉，用以凉血止血，活血调经，以求止血不留瘀。（5）兼阴虚火旺，年龄较大及更年期患者——滋阴降火患者合并常见阴道炎时，需同时选用必要的西药，以纠正阴道环境，为HPV的治疗提供良好的环境基础。·疗程：3个月 90付汤药。体质较差、年龄较大的患者疗程较长。·用药注意要处理好祛邪与扶正关系：①祛邪不伤正；②扶正不恋邪。患者，女，40岁，2021年9月27日初诊，主诉：查体发现HPV56（+）2月余。患者于2021年7月7日查体发现HPV56（+），TCT示：非典型性鳞状上皮增生。于2021.08.11阴道镜检查：病理示慢性宫颈炎。既往月经量多，经期时间长（8-9日干净），色鲜红，少块。处方：①参芪解毒汤加陈皮12g，益母草12g，三七粉3g（冲服）共14付。②外用干扰素合保妇康栓交替阴道塞用2周。二诊：患者偶有小腹坠胀，在上方的基础上加用车前草12g，莲子12g 14付，经期加用调经益母胶囊，余治疗同前。三诊：本患者于2021.11.04日复诊时。患者于当地医院复查HPV、DNA检测，结果显示56型转阴性。按语：分析选用参芪解毒汤内服基础方，合用干扰素合保妇康栓交替阴道塞用以治疗HPV感染，因患者月经量大，经期时间长。故在内服的基础方中加入益母草，三七粉凉血活血调经，配合陈皮行气活血以治疗兼证。患者，女，49岁，2021年12月22日初诊，主诉：查体发现HPV31型（+）2月余。患者于2021年10月09日查体发现HPV31（+），TCT示：非典型性鳞状细胞（ASCUS）,阴道镜病理结果显示：（右侧阴道壁）低级别鳞状上皮内病变（LSIL、VAINI级）。患者月经周期紊乱，并伴有心烦，烘热汗出，潮热盗汗，失眠多梦等围绝经期症状。诊断：①HPV感染；②（右侧阴道壁）低级别鳞状上皮内病变；③围绝经期综合征。处方：①参芪解毒汤加桑寄生18g。炒酸枣仁18g，五味子9g，远志12g，楮实子12g，陈皮12g，夜交藤30g 14付。②外用干扰素和保妇康栓交替使用2周。二诊：患者2022年01月04日复诊，现症见：失眠减轻，伴阴痒。补充诊断：阴痒。治法：清热燥湿止痒。处方：①上方加莲子12g，香附12g，生麦芽18g共14付；②外洗3号方7付，熏蒸加坐浴；③外用干扰素和保妇康栓交替使用2周。三诊：服药28付后，现症见：患者偶有咽痒伴咳嗽，阴痒症状虽减轻但偶有阴痒，情绪较差。处方：①内服方加木贼草12g，半枝莲18g共14付；②外洗方7付；③外用干扰素和保妇康栓交替使用2周。四诊：患者服药6周后，现症见：睡眠差，阴痒症状消失，偶有右侧胁肋胀痛。处方：内服中药改酸枣仁30g，加制鳖甲12g（先煎），延胡索15g，太子参30g 14付，余治疗同前。五诊：患者服用56付药后，睡眠明显改善，但偶有入睡困难，潮热、盗汗症状基本消失，复查宫颈人乳头瘤病毒检测，结果转为阴性。按语：患者初诊时HPV31型阳性，并伴有明显的经断前后诸证，故刘老在治疗HPV感染的基础上，又兼治疗阴虚火旺的围绝经期综合征，运用酸枣仁，五味子，远志，夜交藤宁心安神，交通心肾。复诊时随证加减，灵活用药。同时配合外洗中药治疗，使得药力可直达病所。
近年来由于HPV持续感染而导致的宫颈癌发病率在某些地区有明显上升趋势，且患者趋于年轻化，从宫颈癌前病变至发展为宫颈癌是一个较长时间的过程，大约为10年。因此宫颈癌是一种可预防、可治愈的疾病。关键在于筛查，防患于未然，及早发现癌前病变、早期宫颈癌并进行及时恰当的处理。
西医对于本病的治法单一，基本以预防性接种HPV疫苗及破坏性治疗为主，尚缺乏疗效确切的抗HPV药物，且做不到因人而异，不能根据患者不同时间出现的各种症状进行系统治疗。“有诸内必形诸外”，虽然是宫颈感染了HPV，但与内部的脏腑功能失常密切相关，通过辨证施治，中药内服+外治的综合疗法，内外兼治，标本合治，见效迅速。今后在条件允许的情况下，要扩大临床样本量，并对有效方药的作用机制做更深入的研究，充分发挥中医药在治疗本病中的优势。［1］薛凤霞,刘宏图,刘朝晖.HPV感染诊治专家共识[Z].中华医学会妇产科分会.2021.［2］刘用诚,吴冬梅.宫颈人乳头瘤病毒感染的中医药研究进展[J].中医药临床杂志,2021,33(07):1398-1402.DOI:10.16448/j.cjtcm.2021.0745.
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