编者按：近年来，肺癌的诊疗取得了重大进步，以靶向治疗和免疫检查点抑制剂为代表的新型治疗方法和诊疗策略日新月异。给患者带来获益的同时，也对临床医生提出了更高的要求。
EGFR突变非小细胞肺癌患者出现抗Zic4副肿瘤性小脑变性：个案报告
摘要：副肿瘤性小脑变性（PCD）是最常见的神经副肿瘤综合征之一，通常与小细胞肺癌相关。副肿瘤性小脑变性被认为是由肿瘤细胞表达的蛋白引发抗体介导的免疫反应所引起。尽管副肿瘤性小脑变性通常与抗Yo、抗Hu和抗Tr/DNER抗体相关，但在携带抗Zic4抗体的患者中，副肿瘤性小脑变性是最常见的副肿瘤综合征。据我们所知，我们首次报道了一例在表皮生长因子受体（EGFR）突变的转移性非小细胞肺癌患者中由抗Zic4所介导的副肿瘤性小脑变性的病例。患者靶向治疗疗效评价为完全缓解（CR），但因出现嗜睡、步态不稳和记忆缺失的症状前来急诊就诊。MRI诊断显示弥漫性小脑萎缩，排除了肿瘤脑转移和软脑膜癌变。患者全身CT扫描未显示复发迹象，且脑脊液检查正常。我们在外周血样本中对患者进行了肿瘤神经抗体检测，通过间接免疫荧光(IFI)检测到高水平的抗Zic4抗体，随后通过免疫印迹测试确认了结果，怀疑诊断为抗Zic4的副肿瘤性小脑变性。与神经内科会诊讨论后，我们开始对患者使用大剂量的甲泼尼龙治疗，因临床疗效不佳，患者接受了为期 5 天的静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗，病情略有好转。此时，患者出现了表现为亚厘米肺结节的轻度疾病进展，尽管进行了一个周期的化疗，但患者神经功能持续恶化，最终因进行性吞咽困难导致致命性肺炎。既往很少有证据显示在表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌中出现副肿瘤综合征，因此需要进一步的研究来确定抗Zic4与EGFR分子途径之间可能的关联.
关键词：副肿瘤性小脑变性；抗Zic4受体；EGFR；非小细胞肺癌；个案报告
非小细胞肺癌(NSCLC)是肺恶性肿瘤最为常见的组织学亚型，仍是全球癌症相关死亡的主要原因。近年来，由于几种靶向驱动基因突变被发现，以及越来越多针对靶点的成功治疗分子被批准，转移性非小细胞肺癌的治疗管理模式已经发生了转变。得益于针对EGFR突变的几代酪氨酸激酶抑制剂相继问世，以及奥希替尼被批准作为EGFR突变非小细胞肺癌的一线用药，这些患者的治疗前景被大大改善。然而，在一线奥希替尼治疗失败后，如何更好地了解耐药机制并找到新的治疗策略仍是一大挑战。
副肿瘤神经综合征是罕见的临床疾病，由中枢神经系统（CNS）宿主细胞与恶性的免疫靶向细胞之间不适当的相互作用引起，以临床表现多样为特点，因其常发生于恶性肿瘤确诊之前，故其诊断充满挑战。尽管副肿瘤综合征与小细胞肺癌的关联已得到广泛证实，但很少有证据表明存在驱动基因突变的非小细胞肺癌会出现副肿瘤综合征。要想正确理解副肿瘤性神经系统疾病的致病机制，尤其是与EGFR突变肺癌相关的机制，还需要进一步的研究。我们根据CARE报告清单提交以下文章（登录https://tlcr. amegroups.com/article/view/10.21037/tlcr-21-989/rc）。
个案报告
我们报告了一例57岁患者的病例，患者存在双侧肺结节和癌性淋巴管炎，被确诊为肺腺癌转移Ⅳa期（cT2aN0M1a）。在诊断时，通过聚合酶链式反应（PCR试剂盒Cobas）对肿瘤进行分子检测，发现了EGFR第19外显子缺失（E19del），因此患者于2016年4月开始一线使用阿法替尼40 mg/24 h进行治疗，并在随后的CT评估中达到部分缓解（PR）。
2017年11月，患者证实肺部和胸膜的病灶进展，但无中枢神经系统转移的临床或影像学迹象。新的肺部活检证实表皮生长因子受体（EGFR）第20外显子T790M突变，19del持续。此时，患者被纳入奥希替尼（80 mg/d）和JAK-2抑制剂的临床试验，在首次随访时行CT检查，疗效评估为完全缓解（CR）。
两年多(2020年5月)后，患者因三周来逐渐加重的嗜睡（格拉斯哥昏迷量表（GCS）14/15）、意向性震颤、步态不稳和频繁失忆前来医院就诊。神经系统检查显示，患者在指鼻试验和跟-膝-胫试验中出现双侧意向性震颤、双侧运动障碍、构音障碍和斯-霍二氏征阳性。血常规检查、激素分析、颅脑及全身 CT 扫描均未发现异常，疗效评价为持续SD。脑脊液（CSF）分析未发现相关变化（白细胞1个/m3，糖类57 mg/dL，蛋白质56 mg/dL，革兰氏染色和培养阴性）。患者脑部核磁共振成像显示脑干的皮质-皮质下萎缩，小脑体积缺失，小脑池、第四脑室和小脑延髓池(增大，以及小脑叶突出，所有这些都提示弥散性小脑萎缩。但患者目前没有中枢神经系统转移或软脑膜癌变的证据（图1），这些为医生进行包括中毒性脑病、多系统萎缩和副肿瘤综合征等的鉴别诊断提供了依据，我们通过间接免疫荧光法（IFI）和免疫印迹法（Euroimmun）检测外周血样本的神经肿瘤抗体，发现了存在高水平的抗Zic4抗体（图2、3）。诊断怀疑为抗Zic4诱导的副肿瘤性小脑变性（PCD），因此开始使用大剂量甲基强的松龙（1 g/d，连续5天）治疗，但患者临床症状无明显改善。
图 1 脑部核磁共振成像显示小脑萎缩和小脑叶回缩，矢状面显示T1序列（A），轴面显示FLAIR（B）和T2序列（C）。FLAIR：液体衰减反转恢复；MRI：磁共振成像。
图3 免疫组化(A)和间接免疫荧光(B)显示主要在小脑颗粒层的细胞核染色。CP和分子层神经元呈低强度染色。比例尺：40 µm。EM，分子层；CP，浦肯野细胞；EG，颗粒层。
随后，患者行静脉注射免疫球蛋白（IVIG）[0.4 g/（kg·d)，连续5天]治疗，临床获益中等，患者震颤和嗜睡症状略有改善。然而，认知后遗症（MMSE 21分和顺行性遗忘症）和步态不稳依然存在。
考虑到患者的临床症状可能源于副肿瘤性疾病，与治疗毒性无关，因此除输注IVIG期间外，患者一直在临床试验中接受治疗。2020年8月，随访的全身CT扫描和脑MRI证实了持续CR。
在其后2020年10月的CT扫描中报告了一个9 mm的肺结节，PET-CT扫描的SUVmax为3.2，未显示其他代谢活跃的病变。多学科委员会对该病例进行了讨论，由于结节较小难以触及，组织活检并不可行。然而，考虑患者神经系统症状逐渐恶化，基于此影像学表现考虑为疾病进展（PD）。因此，患者开始行肺腺癌标准三线化疗。
2020 年 12 月，第一个化疗周期结束后，患者的副肿瘤综合征迅速恶化，出现严重的嗜睡、构音障碍和共济失调。其潜在机制可能是治疗后肿瘤神经抗原释放增加。多学科委员会与神经内科的医生再次讨论了该病例，决定使用新一疗程的IVIG[2 g/(kg·d)，持续 5天]，患者临床症状没有改善。2021年1月，因急性肺栓塞，患者行急诊胸部CT扫描，结果显示肺部结节SD，其他部位无肿瘤病变。
神经系统的急剧恶化阻止患者接受进一步的积极治疗，考虑优先姑息治疗缓解疾病症状。之后患者因进行性吞咽困难导致致命的吸入性支气管肺炎。图4列出了此病例相关事件的时间轴。
图4 时间轴。数字代表了个案的重要节点。PD，疾病进展；CR，完全缓解；PCD，副肿瘤性小脑变性；IVIG，静脉注射免疫球蛋白；SD，病情稳定。
本研究实施的所有程序均符合机构和/或国家研究委员会的伦理标准以及《赫尔辛基宣言》（2013年修订版）。本病例报告及所附图片的发表均已获得患者的书面知情同意。知情同意书的副本可供本刊编辑部审阅。
讨论
据我们所知，这是国际上报道的首例在EGFR突变的非小细胞肺癌中出现抗Zic4副肿瘤性小脑变性，也是首次在非小细胞肺癌中出现与孤立的抗Zic-4抗体相关的副肿瘤综合征。
尽管副肿瘤性小脑变性（PCD）是一种不常见的疾病（癌症患者中发病率<1/10,000），但它却是最常见的副肿瘤性神经综合征之一，主要与肺癌（尤其是小细胞肺癌 ）、妇科肿瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤有关，超过50%的患者在确诊肿瘤之前就会出现副肿瘤性小脑变性[1]。
许多副肿瘤综合征是免疫介导的，似乎当肿瘤表达局限于免疫特权神经元的蛋白质时，它们可以被触发。这通过可以在外周血和脑脊液中被检测到的肿瘤神经抗体引发免疫应答[2]。
目前所知，ZIC基因家族编码的锌蛋白在中枢神经系统发育中起重要作用。抗Zic4抗体针对的是细胞内转录因子Zic4的锌指域[3]。虽然副肿瘤性小脑变性通常与抗Yo、抗Hu和抗Tr/DNER相关，然而近期报道也提示其与包括抗Zic4在内的其他抗体有关[4]。实际上，PCD在抗Zic4抗体携带者中最为常见，同时高达92%的病例与小细胞肺癌有关[5]。然而，抗Zic4往往与其他抗体如抗Hu或抗CRMP5共同表达，从而表现出更广泛的神经症状。因此，抗Zic4的临床意义至今尚不明确。
迄今为止，已报道15例与孤立的抗 Zic-4 相关的副肿瘤综合征相关的病例[6]，其中大多数表现为PCD（13/15 例），1例表现为亚急性感觉神经病变，1例表现为Lambert-Eaton综合征。
前期免疫抑制治疗为此疾病可选的治疗方法。尽管如此，PCD的治疗效果并不理想，尤其是在与针对细胞内抗原的抗体（如抗Zic4）相关时。在本综述中，5例患者有记录治疗情况，其中2例无缓解，2例症状有所缓解但症状仍持续存在，只有1例达到完全临床缓解。
在EGFR突变的非小细胞肺癌中副肿瘤综合征的证据很少。我们对文献进行深入研究后，只发现了1例EGFR外显子20插入突变的患者患有皮肌炎[7]。
而至今尚未描述抗Zic4与EGFR分子通路之间存在关联，因此亟待进行进一步研究。
在此个案中，由于疾病进展时无法进行新一步活检，因此我们的研究存在一定的局限性，因为我们不能完全排除出现小细胞转化的可能性，而这也是EGFR-TKI获得性耐药的常见机制，同时与抗Zic4抗体组织学类型的出现更为相关。然而，由于肿瘤进展比较缓慢，仅有1个亚厘米的肺结节，同时FDG-PET摄取值较低且无其他部位疾病进展，因此小细胞转化在本病例中不太可能实现。
考虑到副肿瘤综合征的出现往往意味着疾病进展，但无法通过标准影像学技术检测，因此，当已经实现完全缓解的NSCLC患者怀疑出现副肿瘤综合征时，应考虑使用液体活检去进行下一步检测。
（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准）
译者：孙彤林
孙彤林，四川大学华西医院。
审校者：张衍
张衍，医学博士，副教授，博士毕业后于华西医院胸部肿瘤科留院工作至今。四川医学促进会肿瘤MDT专委会常委，青委副主委；四川省抗癌协会靶向治疗专委会青委副主委；中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员；四川医学促进会生物免疫治疗专委会委员；美国Mayo Clinic访问学者。从事肺癌等常见胸部肿瘤的诊治，主要擅长靶向治疗，免疫治疗及化疗的内科治疗，并结合临床致力于转化型基础研究。在国际杂志上发表SCI收录学术论文19篇。
资讯
b.02.2024.09.15.01
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