与单纯血管造影相比，通过血流储备分数（FFR）评估的冠脉生理学评估在判断经皮冠状动脉介入治疗（PCI）疗效方面更具优势。然而，PCI术后FFR的临床应用受到限制。基于Murray定律的定量血流分数（μQFR）有望成为一种有前景的替代方案，因为它可以从单一体位冠脉造影图像快速计算出FFR。近期，上海交通大学涂圣贤教授团队、浙江大学医学院附属第二医院王建安院士团队、首尔大学医院Bon-Kwon Koo教授团队三个团队合作完成在《JACC: Asia》杂志发表了最新研究《Prognostic Value of Postpercutaneous Coronary Intervention Murray-Law-Based Quantitative Flow Ratio: Post Hoc Analysis From FLAVOUR Trial 》，该项研究旨在探讨PCI术后μQFR在预测临床结局方面的潜在作用，美国斯坦福大学医学院Kosei Terada教授等发表了同期述评。值得各位同道重点关注。
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https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacasi.2024.10.019
经皮冠状动脉介入治疗术后基于Murray定律的定量血流分数（μQFR）的预后价值：
——来自FLAVOUR试验的事后分析
引言
尽管经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention, PCI）获得了血管造影成功，但20% ~ 40%的患者仍在术后1年内发生心绞痛复发，首次介入治疗后5年的心绞痛复发比例高达50%。与基于血管造影的指导相比，使用基于导丝的血流储备分数（Fractional Flow Reserve, FFR）进行生理指导在识别血流动力学显著病变方面更具优势，但即使在血管造影显示治疗成功的血管中，术后1年不良心脏事件的发生率仍高达13.8%，5年则高达39%。
有证据表明，在血管造影结果看似满意的情况下，仍有大约1 / 3 ~ 2 / 3的患者在PCI术后出现不良生理学结局，预示着更差的临床结局。这表明，PCI术后的生理评估可能是评估PCI疗效和预测未来事件的有价值工具。然而，基于导丝的FFR或非充血压力比（nonhyperemic pressure ratios）在全球的临床应用仍然很低。通过肉眼观察冠状动脉造影来评估静息血流以及是否存在阻碍最大血流的残余心外膜缺血仍然是通常做法，这意味着PCI的成功完全基于主观判断。
定量血流分数（Quantitative Flow Ratio, QFR）是一种经过广泛验证的基于图像的快速计算FFR的方法，它基于三维血管造影重建和流体动力学算法。一项大型随机试验表明，与标准血管造影指导相比，采用QFR指导的病变选择策略改善了1年临床结局。一些初步研究还表明，PCI术后立即测量的QFR具有预后价值。最近，QFR方法得到了升级，纳入了Murray分叉分形定律，从而可以从单一体位冠脉造影视角计算FFR。这种基于Murray定律的定量血流分数（Murray law-based quantitative flow ratio，μQFR）已显示出更好的可行性和相当的诊断准确性，有望成为PCI术前和术后进行全面生理评估的有力工具。然而，PCI术后μQFR的预后价值仍不清楚。
本研究旨在探讨在随机FLAVOUR试验（Fractional FLow Reserve And IVUS for Clinical OUtcomes in Patients With InteRmediate Stenosis; NCT02673424）中，对成功植入第二代药物洗脱支架的患者进行盲法分析，评估支架植入后μQFR是否与临床结局相关。
方法
研究设计和患者人群
本研究是基于FLAVOUR试验人群的事后盲法分析。FLAVOUR是一项由研究者发起的前瞻性、随机、开放标签试验，旨在比较在韩国和中国18个研究中心进行的基于导丝的FFR指导和血管内超声（Intravascular Ultrasound, IVUS）指导的PCI策略。从2016年7月至2019年8月，共纳入1682例因血管造影显示中度狭窄（目测直径狭窄40%-70%）而接受PCI治疗的患者，并按1:1的比例随机分配至FFR组（n=838）或IVUS指导组（n=844）。在FFR组中，在FFR≤0.80时进行PCI治疗；在IVUS组中，在最小管腔面积≤3 mm2或3至4 mm2且斑块负荷>70%时进行PCI治疗。如有必要，根据随机分组使用相同工具（FFR或IVUS）进行PCI术后优化，以达到FLAVOUR试验所规定的成功PCI标准。
FLAVOUR试验中1682例患者的1820条血管的所有血管造影数据均在独立的核心实验室（上海交通大学Med-X研究院CardHemo实验室）进行了筛选和分析。对至少接受1次PCI治疗的血管进行了回顾性PCI术后μQFR分析。使用PCI术后的最终单一体位冠脉造影图像进行PCI术后μQFR评估。如果PCI术后血管造影不可用、不是最终造影或图像质量不足（存在重叠、短缩、造影剂填充不良或管腔轮廓模糊），则该血管予以排除。图像筛选和PCI术后μQFR分析是在对临床结局和/或FFR数据保持不知情的情况下进行的。只有在μQFR分析完成且数据库锁定后，才向核心实验室披露临床结局和/或FFR数据。随后分析了PCI术后μQFR与临床结局之间的关联。
在FFR组中，在不知晓FFR结果和临床结局的情况下，对未进行PCI的血管和已植入支架的血管均进行了PCI术前μQFR评估。通过评估PCI术前μQFR与基于导丝的FFR的诊断一致性，验证了单一体位μQFR分析的准确性。
终点和定义
主要终点是PCI术后2年TVF（target vessel failure, TVF）事件发生率，定义为心源性死亡、靶血管相关心肌梗死和靶血管血运重建的复合终点。
μQFR分析
μQFR分析使用AngioPlus Core软件（version V3, 上海博动医疗）进行，分析人员经验丰富并已获得μQFR分析资质认证。PCI术后μQFR分析由2名分析人员（D.D.，H.S.）实施，他们对临床结局数据和（如果可获得）FFR值均不知情。在FFR组中，PCI术前μQFR分析由第三名分析人员（Z.W.）实施，该分析人员对血运重建决策、临床结局数据、FFR值和PCI术后μQFR结果均不知情。
PCI术前μQFR≤0.80判定为具有生理学意义的狭窄。基于先前报道的PCI术后基于导丝的FFR或基于图像的计算FFR的预后价值，本研究事先选定PCI术后μQFR<0.90作为界值，以识别PCI术后不良生理学结局。
PCI术后μQFR的可重复性
在整体人群中随机选择30例患者，评估其PCI术后μQFR的观察者间和观察者内变异性。这些患者由同一名分析人员在12个月后按照相同的标准操作规程重新分析，并由另一名分析人员进行重新分析。分析过程中对临床结局、既往PCI术后μQFR值、PCI术后FFR值（如果可获得）以及彼此的结果均不知情。
结果
基线临床和病变特征
在FLAVOUR试验人群中，901条血管被随机分配至IVUS成像组，919条血管被分配至FFR组。与FFR组PCI血管数量（33.2%，305/919）相比，IVUS组中更多血管接受了PCI（58.4%，526/901）（图1）。共有25条血管被排除在PCI术后μQFR分析之外，主要原因是缺少最终的PCI术后血管造影或PCI术后图像质量不佳。因此，来自777例患者的806条血管成功进行了PCI术后μQFR分析，PCI术后μQFR实施率为97.0%（806/831）。在FFR组中，919条血管中有877条（可行性95.4%）成功分析了PCI术前μQFR。
图1研究流程图
患者中位年龄为65岁（Q1-Q3：58-72岁），女性占26.0%（202/777），糖尿病患者占34.5%（268/777）（表1）。63.6%（513/806）为前降支。接受IVUS指导支架植入的血管，其基线时的血管狭窄直径百分比（DS%）、病变长度以及PCI术前μQFR值均有所不同，具体表现为狭窄程度较轻、病变较短以及μQFR值较高。PCI术后μQFR的中位数为0.93（Q1-Q3：0.90-0.96）。在806条血管中，PCI术后μQFR<0.90的占24.7%（199条），≤0.80的占2.7%（22条）。
表1患者基线特征
FFR组中μQFR的诊断准确性
PCI术前μQFR的中位数为0.88（Q1-Q3：0.79-0.93），PCI术前FFR的中位数为0.85（Q1-Q3：0.78-0.90）。PCI术前μQFR≤0.80和PCI术前FFR≤0.80的血管分别占30.6%（268 / 877）和32.5%（285 / 877）。PCI术前μQFR与PCI术前FFR显示出良好的相关性（r=0.73[95% CI：0.69-0.76]；P<0.0001）。以FFR≤0.80作为识别有生理学意义的狭窄标准时，PCI术前μQFR≤0.80的准确度为90%（95% CI：88%-92%），灵敏度为82%（95% CI：77%-86%），特异度为94%（95% CI：92%-96%）。PCI术前μQFR预测FFR≤0.80的曲线下面积（AUC）为0.95（95% CI：0.93-0.96）；P<0.0001。
262条血管同时拥有配对的PCI术后FFR和μQFR数据。PCI术后μQFR与PCI术后FFR显示出中度相关性（r=0.44[95% CI：0.33-0.53]；P<0.0001）和诊断一致性（AUC：0.73[95% CI：0.67-0.78]，准确性61%[95% CI：56%-67%]；两者均以<0.90为界值）。
PCI术后μQFR在总体人群中的预后价值
806条治疗血管中，99.3%（800条）获得完整的2年随访数据，共检测到28例（3.5%）TVF。TVF事件发生率随着PCI术后μQFR范围的增加而降低。与未发生TVF的血管术后μQFR值（0.92±0.05）相比，发生2年TVF的血管其PCI术后μQFR值较低（0.90±0.05；P=0.042）。与PCI术后μQFR值≥0.90的血管相比，<0.90的血管2年TVF率显著更高（6.1%[12 / 199] vs 2.7%[16 / 607]；HR：2.45[95% CI：1.14-5.26]；P=0.022）（图2，表2）。其他变量，包括多血管病变（HR：2.91[95% CI：1.10-7.66]；P=0.031）和定量冠脉造影（QCA）基线DS%（HR：1.06[95% CI：1.01-1.10]；P=0.014）也是2年TVF的独立预测因子。在多变量校正后，PCI术后μQFR<0.90的预测价值仍然存在，并且除随机分组外，预测价值在各亚组中保持一致，在IVUS指导组中，PCI术后μQFR<0.90的预测价值高于FFR组（图3）。
图2 按PCI术后μQFR<0.90分层2年TVF累积发生率
表2按PCI术后μQFR<0.90分层2年总事件
图3 μQFR预测PCI术后2年TVF的亚组分析
PCI术后μQFR在区分2年TVF的Harrel’s c指数为0.54（95% CI：0.46-0.61）。使用最大选择对数秩检验，确定PCI术后μQFR≤0.93为预测2年TVF的最佳预测准确性的界值。PCI术后μQFR≤0.93对预测2年TVF具有相似的预后价值（4.9%[22/449] vs 1.7%[6/357]；HR：3.24[95% CI：1.30-8.09]；P=0.012）。
在FFR指导组中，无论是PCI术后FFR（每增加0.10：HR：0.75[95% CI：0.26-2.13]；P=0.585）还是PCI术后FFR<0.90（3.7%[6/163] vs 4.0%[4/99]；HR：0.90[95% CI：0.26-3.21]；P=0.877）均与2年TVF无关联。PCI术后FFR预测2年TVF的Harrel’s c指数与PCI术后μQFR相似（0.51[95% CI：0.36-0.67] vs 0.51[95% CI：0.37-0.66]；P=0.99）。
PCI术后μQFR的可重复性
对30例患者的30条血管进行了重复的PCI术后μQFR分析。PCI术后μQFR的观察者间和观察者内变异分别为0.00±0.04和0.00±0.03。同一观察者的Kappa系数为0.66（95% CI：0.55-0.76），两名独立观察者间的Kappa系数为0.61（95% CI：0.44-0.78）。
讨论
据我们所知，这是第一项μQFR在预测成功PCI后即刻（在FFR或IVUS指导下）临床结局方面的潜在作用的研究（中心图示）。本研究的主要发现可归纳如下：
从单一体位造影图像评估PCI术前术后的μQFR均高度可行，PCI术前为95.4%（877/919条血管），PCI术后即刻评估为97.0%（806/831条血管）。
PCI术前μQFR与基于导丝的FFR具有高度诊断一致性，而PCI术后μQFR与PCI术后FFR的相关性略低。
尽管在FFR或IVUS指导下成功进行了PCI，但根据PCI术后μQFR<0.90的评估结果，大约四分之一的血管在PCI术后的生理结局仍不理想。
PCI术后μQFR是2年TVF的独立预测因子，其预测价值在IVUS指导组中显著，但在FFR组中不显著。
中心图示 PCI术后单一体位造影图像μQFR的预后价值
PCI术后μQFR与临床结局的关联与现有证据（PCI术后基于压力导丝的生理评估的预后价值）一致。目前，由于有创压力导丝测量的固有局限性，基于压力导丝的生理学评估在临床上的应用仍然有限，尤其是在PCI术后。近年来，计算血流储备分数技术作为替代方案应运而生，这些技术无需使用昂贵的压力导丝或诱发充血的药物。几种基于造影的计算血流储备分数技术，包括QFR、vFFR和FFRangio，已显示出与基于有创压力导丝FFR具有良好的诊断一致性。在这些技术中，QFR和vFFR在多项研究中已证明与PCI术后临床结局相关。前瞻性HAWKEYE研究表明，PCI术后QFR≤0.89与2年血管导向复合终点风险增加3倍相关。在接受药物洗脱支架植入术的三支血管病变患者或ST段抬高型心肌梗死患者中发现了类似结果。FAST Outcome研究一致表明，较低的PCI术后vFFR与5年TVF和靶血管血运重建风险增加相关。在这些研究中，基于传统造影的血流储备分数技术在PCI术后的可分析性范围在42%至85%之间，这主要是因为角度分离不足以进行可靠的三维重建，狭窄段血管过度重叠或迂曲或PCI术后仅有一幅造影可用。
最近一项研究PCI术后单一体位μQFR的初步研究证明，左主干分叉支架植入术后由μQFR识别的残余缺血与3年心血管死亡风险较高相关。在我们的研究中，PCI术后μQFR的预后价值扩展到在FFR或IVUS指导下治疗的中度狭窄病变。值得注意的是，与传统基于两个或多个造影体位的计算血流储备分数不同，先前的研究显示，从单一体位获得PCI术后μQFR的可行性为94%，而本分析中的可行性为97%。通过单次常规造影即可及时获得生理评估，这一事实令人着迷。它可能有助于根据指南建议实施生理学指导的PCI手术，尤其是在系统性生理评估难以负担或无法获得的地区。
相比之下，PCI术后μQFR与PCI术后FFR的相关程度较低，可能是由于血管造影对检测支架内异常不敏感，包括支架位置不当和扩张不足，所以基于血管造影的μQFR可能低估了支架内压力损失(如果存在的话),因此导致PCI术后μQFR值高于FFR。值得注意的是，本研究结果表明，尽管缺乏与有创性PCI术后FFR的充分相关性，但PCI术后μQFR的预后价值仍很重要。
有趣的是，与FFR指导的病例(HR: 0.79 [95% CI: 0.21-2.99])相比，在IVUS指导下进行PCI的血管中，PCI后μQFR的预测值更显著(HR: 4.49 [95% CI: 1.73-11.64])。PCI术后残余风险可能主要来自支架相关的异常或支架外残余斑块，这些都不能通过血管造影检测出来。相比之下，在IVUS指导组，PCI术后μQFR具有独立预测价值。即联合使用冠脉腔内影像和基于图像的μQFR，可以揭示支架残余风险如何以及为什么会对患者的预后产生不利影响。
同期述评
针对本项研究，美国斯坦福大学医学院Kosei Terada教授等发表了同期述评“Enhancing PCI Outcomes With Postprocedural Murray Law-Based Quantitative Flow Ratio: A Step Forward in Physiological Assessment”：
Kosei Terada教授
美国斯坦福大学医学院
用基于Murray定律的定量血流分数（μQFR）提高PCI疗效：生理学评估向前迈进了一步
为了克服有创压力导丝测量的固有局限性，基于血管造影的生理学评估方法如基于Murray定律的定量血流分数（μQFR）是一种有价值的PCI术后评估工具，具有高可行性、独立预后价值和临床实用性。
本期《JACC: Asia》上发表的这项FLAVOUR试验事后分析中，μQFR在PCI术后评估中的可行性极高，97%的血管成功接受了分析，支持了μQFR作为快速且易于获取的手段能够整合到临床实践中，以评估PCI的有效性和残余缺血风险。
该研究表明，较低的PCI术后μQFR值，尤其是低于0.90与TVF发生率显著相关，包括心源性死亡、靶血管相关心肌梗死和靶血管血运重建。然而，这项研究也揭示了需要进一步探讨的临床问题。
在这项研究中，尽管进行了FFR或IVUS指导的PCI，但μQFR仍发现24.7%的PCI治疗血管存在生理结局不佳的情况。重要的是，与PCI术后μQFR值较高的血管相比（6.1% vs 2.7%；P = 0.022），PCI术后μQFR值低于0.90的血管在2年内发生TVF的风险高出2.45倍（95% CI：1.14- 5.26倍）。这表明，相当一部分接受PCI治疗的血管在干预后可能仍存在残余缺血风险，而如果不通过μQFR进行生理学评估，可能无法检测到这一情况。这些发现与既往关于PCI术后生理学评估预后重要性的证据相一致。
既往的研究，如TARGET-FFR和DEFINE PCI，已表明即使血管造影结果满意，PCI术后的生理学指标也往往未达到最佳阈值，并与不良事件相关。然而，实际操作中的障碍，包括手术时间和成本，限制了基于有创压力导丝的PCI术后生理学评估的应用。
虽然本研究表明，μQFR有望成为PCI术后生理学评估的一种高效、实用的选择，但PCI术后μQFR与PCI术后FFR的相关性较弱（r = 0.44[95% CI：0.330.53]；P < 0.0001），诊断一致性也中等（AUC 0.73[95% CI：0.670.78]，准确性61%[95% CI：56%67%]；两者均以<0.90为临界值）。这一结果可能归因于两者对支架植入后血流动力学变化的敏感性不同。例如，作为一种基于血管造影的测量方法，μQFR可能对支架内异常（如支架贴壁不良和扩张不足）的敏感性较低，这些异常会影响FFR但可能无法通过μQFR检测到。因此，需要进行前瞻性研究来证明PCI术后μQFR在预测心血管事件方面与PCI术后FFR相比的非劣效性。
这项研究特别值得注意的一个方面是μQFR在不同PCI指导方法下的预测价值比较。研究结果表明，与FFR指导组（HR：0.79[95% CI：0.212.99]）相比，在IVUS指导PCI治疗的血管中，PCI术后μQFR的预测能力更为显著（HR：4.49[95% CI：1.7311.64]）。PCI术后μQFR成为2年TVF的独立预测因子，其预测价值在IVUS指导组中显著，而在FFR指导组中则不显著。这一差异表明，μQFR提供了IVUS影像评估之外的功能学信息，从而可能作为解剖影像评估的补充。通过将提供管腔形态、斑块成分、支架等详细信息的IVUS与μQFR生理学评估相结合，临床医生可以更全面地了解支架植入的成功率及其对血流动力学的影响。对于IVUS指导支架植入结果看似满意但μQFR值仍较低的情况，μQFR可能有助于临床医生识别出不良结局风险较高的患者并指导进一步优化。然而，本研究未评估基于μQFR值的靶血管IVUS结果的差异。因此，需要进行前瞻性研究来探索影响PCI术后μQFR的关键腔内影像学特征，并阐明更合适的IVUS指导PCI优化方法。
这项研究观察到，PCI术后μQFR≥0.90组与μQFR<0.90组在1年后的心血管事件方面存在差异。两组患者的TVMI和TVR差异无统计学意义，而猝死发生率差异有统计学意义。未来仍需大型前瞻性研究探索术后μQFR不佳导致不同心血管事件的潜在机制，也许能够帮助制定针对不良术后μQFR的特定治疗策略。
另一个值得关注的问题是，最近的一份报告强调了用于预测心血管事件的PCI术后FFR值在LAD和非LAD之间的差异，类似的趋势也可能适用于μQFR。为了解决这一问题，需要进行前瞻性研究，以验证用于预测心血管事件的不同血管的μQFR界值。另外，将μQFR整合到以患者为中心的医疗模型中，评估三支血管总粥样硬化负荷、实现更全面的风险评估，有望比单支血管分析更精准地识别高危患者。
本研究证实，μQFR是PCI术后评估的有价值工具，具有较高的可行性、较强的预测价值和临床常规使用的实用性。通过能够从单一体位血管造影进行生理学评估，μQFR有可能重塑PCI策略并优化患者结局，其在PCI术后生理学评估方面取得了令人鼓舞的进展，是冠脉生理学评估向前迈进的重要一步。
作者介绍
涂圣贤
上海交通大学生物医学工程学院(点击进入专家个人主页)
JACC: Asia编委会
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