一名75岁女性因关节炎、腹痛、水肿、乏力和发热就诊于麻省总医院。患者诊治过程中还出现蛋白尿、恶病质、腋窝淋巴结肿大、浆膜炎等症状。她在此次就诊前5个月从中美洲移居至美国新英格兰地区。
在鉴别诊断过程中，医生高度怀疑自身免疫病所致的并发症，尽管患者确诊类风湿性关节炎仅3年，但麻省总医院医生抓住她有典型的手指畸形等异常，推测其病程应更长，而且治疗不规范，从而推断诊断可能是AA型淀粉样变性。由于患者长期不规范诊治，导致肾脏病变严重，最终进展至肾功能衰竭，需要终身透析。
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图1. 手部照片
表1. 实验室检查数据*
胸部、腹部和盆腔CT增强扫描发现散在的亚厘米级肺结节（包括右肺中叶的结节簇和左肺上叶的斑片状和磨玻璃影），左肺微量胸腔积液，冠状动脉和瓣膜钙化，以及微量心包积液、腹水和普遍水肿。扫描结果还显示，双侧腋窝淋巴结轻微肿大（短轴最多11 mm），T12椎体慢性压缩骨折。
给患者静脉注射吗啡和乳酸林格氏液。在急诊科第2天，血液触珠蛋白、叶酸和维生素B12水平正常；其他实验室检查结果见表1。疟疾快速抗原检测呈阳性。外周血厚涂片和薄涂片的瑞特-吉姆萨染色结果显示寄生虫呈阴性；涂片上还出现杜勒小体和嗜碱性点彩。未检测到抗谷蛋白抗体和抗组织转谷氨酰胺酶抗体。甲型肝炎IgG和丙型肝炎抗体检测呈阳性。乙型肝炎核心抗体和表面抗体检测结果呈阴性。人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）和2型（HIV-2）检测结果呈阴性。
第2天进行的腹部超声检查结果（图2A和2B）显示少量腹水，以及肾实质有回声。腿部超声检查显示无深静脉血栓形成。超声心动图显示心室大小和功能正常，主动脉硬化伴有轻度主动脉瓣关闭不全，中度三尖瓣反流，右心室收缩压为39 mm Hg，有少量心包积液。给患者静脉注射氢吗啡酮，并将其收入院。
图2. 腹部和手部影像学检查
急诊科第3天（也称为住院第3天），巨细胞病毒、EB病毒和丙型肝炎病毒核酸检测呈阴性，粪便内幽门螺杆菌抗原检测呈阴性。结核分枝杆菌γ干扰素释放试验也呈阴性。给患者口服对乙酰氨基酚和伊维菌素，静脉注射氢吗啡酮和呋塞米。
手部X线片（图2C至图2F）显示，双手桡腕关节的关节间隙变窄，近端指间关节侵蚀。肩关节X线片显示盂关节有关节炎，排列方式提示右侧肩袖撕裂。骨盆X线片显示左侧髋关节弥漫性关节间隙狭窄，无骨赘病，右侧髋关节假体完好无损。
该患者是一名近期从中美洲移民到美国的75岁女性。她到MGH就诊时有累及呼吸系统、消化系统、肾脏和肌肉骨骼系统的多系统疾病。其病史主要是血清阳性侵蚀性类风湿关节炎和多发性骨髓瘤，曾接受美法仑和沙利度胺治疗。就诊时的相关临床表现包括未刻意减重的情况下体重减轻、恶病质、腋窝淋巴结肿大、浆膜炎、两个细胞系的血细胞减少症、低补体血症、血清游离κ和λ轻链水平升高（游离轻链比例正常），但无单克隆尖峰。白细胞计数升高，但无嗜酸性粒细胞增多症。胸部CT图像显示散在的亚厘米级肺结节。关于患者的贫血，未发现裂红细胞，触珠蛋白水平正常，铁质检查也无异常。综合铁蛋白水平升高，上述检查结果表明慢性炎症性贫血。该患者有高血压、普遍水肿、胱抑素C水平升高、活动性尿沉渣伴有肾病范围的蛋白尿，以及超声检查显示肾脏较小且有回声，其中肾脏检查结果最引人关注。
提出鉴别诊断时，医生需要考虑患者用药情况、癌症、传染病和自身免疫病。由于该患者只服用左甲状腺素、对乙酰氨基酚和止咳药pipazethate，因此可以排除药物引起疾病的可能性。
该患者有多发性骨髓瘤病史，而多发性骨髓瘤可能表现为累及肾脏的多系统疾病，但其血清蛋白电泳显示并无单克隆蛋白。鉴于该患者是多发性骨髓瘤合并肾病综合征，因此，全身性免疫球蛋白轻链淀粉样变性在与癌症相关的鉴别诊断中居首位；但该患者的轻链比值正常，因此这一诊断的可能性不大。该患者曾接受烷化剂治疗，因此必须考虑髓系恶性肿瘤（如急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性肿瘤）。然而，外周血涂片检查结果并未显示血液系统癌症，而且此类诊断也无法解释患者的急性肾损伤和肾病范围蛋白尿。
该病例有几个特征值得特别考虑，包括曾因类风湿关节炎和曾接受过骨髓瘤治疗而出现免疫抑制，而且她是从中美洲移民到美国，而中美洲可能是某些传染病的高发区。根据实验室检查结果，可以排除甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV-1和HIV-2、巨细胞病毒、EB病毒、幽门螺杆菌和结核分枝杆菌感染的可能性。据称，疟原虫快速抗原检测呈阳性，但此项检测与类风湿因子有交叉反应。此外，外周血厚涂片和薄涂片均呈阴性。因此，疟疾这一诊断的可能性不大。
该患者曾感染基孔肯雅病毒，这是一种通过蚊媒传播的虫媒病毒，自2013年起在美洲造成了大规模流行。急性症状包括发热、皮疹、关节痛和肌痛。据报道，多达60%的基孔肯雅病毒感染者会出现可能符合类风湿关节炎分类标准的慢性关节炎。在此次讨论中，医生考虑了基孔肯雅病毒感染是否可能是患者症状的原因，因为感染发生在类风湿关节炎确诊之前。然而，X线片上的关节侵蚀和关节间隙变窄程度在基孔肯雅病毒感染相关关节炎中并不常见，也无法解释肾脏表现。
该患者有3年的类风湿关节炎病史，但她的天鹅颈畸形、钮孔畸形和关节不稳定等临床表现提示其病程要更长。血液类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体水平升高，手部X线片显示有侵蚀性病变，但掌指关节病变相对较少。各系统情况回顾显示患者无口干症，但查体发现牙齿状况不良且有口干症，因此继发性干燥综合征是一个考虑因素。
干燥综合征患者可能发生肾病。最典型的两种表现是肾小管间质性肾炎和较少见的肾炎综合征（与冷球蛋白血症相关的膜增生性肾小球肾炎）。肾小管间质性肾炎可表现为轻重不一的肾病，通常尿沉渣检查基本无异常，并且常伴有肾小管功能异常，如远端肾小管性酸中毒。由冷球蛋白血症引起的膜增生性肾小球肾炎是与干燥综合征相关的最常见肾小球疾病。虽然干燥综合征患者会出现肾病范围的蛋白尿，但这种情况相对少见。肾病在类风湿关节炎患者中并不常见，且通常与合并的心血管疾病相关。自身免疫病治疗药物（主要是非甾体抗炎药）可能与肾病相关，但医生认为不会出现像该患者这样的尿沉渣检查结果异常。
AA（淀粉样蛋白A）型淀粉样变性在对类风湿关节炎采取积极治疗的时代并不多见，但在重度、长期血清反应阳性侵蚀性类风湿关节炎患者中有报道。血清淀粉样蛋白A（SAA）是一种蛋白质，在慢性感染、自身免疫病（典型的类风湿关节炎）、自身炎症性疾病以及包括肾细胞癌和非霍奇金淋巴瘤在内的癌症等情况下，肝脏对与白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）相关的慢性炎症做出反应，生成SAA。AA型淀粉样变性的症状和体征与蛋白质在器官内沉积相关，患者通常会出现多系统症状和体征。肾脏是最常受累的器官，但沉积也可发生在心脏、消化道、神经系统、肌肉骨骼系统和肺部。在近95%的AA型淀粉样变性患者中，蛋白尿是首发临床表现，50%的患者会出现肾病综合征。尿沉渣一般基本无异常，血液补体水平正常。AA型淀粉样变性仍是该患者的鉴别诊断之一，但这并不能完全解释她的肾病。
低补体血症
诊断该患者的关键是了解低补体血症的原因。低补体血症可能是由于肝病导致补体生成减少、先天性补体缺乏或先天性免疫系统激活导致补体消耗增加。该患者没有慢性肝病史，实验室检查结果显示肝脏合成功能良好。幼年出现的典型补体缺乏（包括C4缺乏）与自身免疫病相关，而幼年出现的C3缺乏则以重度化脓性感染为特征。该病例这一年龄段的患者同时缺乏C3和C4，且之前并无临床后果的情况并不多见。因此，该病例的低补体血症与补体消耗相关。
可能伴有突出肾脏表现的风湿性疾病包括抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎、伴有肾危象的系统性硬化症、冷球蛋白血症性血管炎、抗肾小球基底膜病和系统性红斑狼疮（SLE）。在这些疾病中，SLE最有可能表现为尿沉渣检查结果异常和肾病范围蛋白尿，并且在发热、血小板减少症和浆膜炎情况下出现C3和C4消耗。该患者的发热、血小板减少症和浆膜炎也符合这一诊断。
由于患者有长期血清反应阳性侵蚀性类风湿关节炎，因此强烈怀疑AA型淀粉样变性。此外，鉴于患者有血小板减少症、低补体血症和尿沉渣检查结果异常，应进行肾活检，以评估狼疮肾炎和AA型淀粉样变性。
类风湿关节炎和系统性红斑狼疮重叠综合征合并AA型淀粉样变性。
医生对患者进行自身免疫抗体检测。抗核抗体检测呈阳性，滴度为1:5120，且呈均质型；抗双链DNA抗体检测呈阳性，滴度为1:2560。
对该病例进行的诊断性检查是肾脏核芯针穿刺活检。在光学显微镜下观察样本，发现有20个肾小球，其中45%已全面硬化，约60%的肾间质纤维化，肾小管萎缩。弥漫性增大的肾小球、增厚的毛细血管壁和扩张的系膜在过碘酸希夫染色中呈弱阳性；肾小球在Masson三色染色中呈淡蓝色。刚果红染色显示，肾小球、血管壁和肾间质均出现异染性鲑鱼粉红色沉积物，在偏振光显微镜下出现苹果绿双折射（图3A）。此外，在约30%的非硬化肾小球中观察到系膜和毛细血管内细胞增多，并伴有核碎裂（图3B）。还观察到一个细胞性新月体。这些是活动性增生性肾小球肾炎的特征。
图3. 肾活检样本
免疫荧光显微镜检查显示，沿肾小球基底膜和系膜内，IgG（4+）、IgM（4+）、C3（3+）、C1q（3+）、IgA（1+）、κ（3+）和λ（3+）呈明显颗粒状染色，此外，沿肾小管基底膜，IgG和C3呈局灶性颗粒状沉积（图3C和3D）。其他免疫荧光检查显示，肾小球、血管壁和间质内SAA呈强阳性（4+）（图3E），而β2-微球蛋白、转甲状腺素蛋白和载脂蛋白A1的染色则很微弱。
AA型淀粉样变性叠加国际肾脏病学会和肾脏病理学会Ⅲ级增生性狼疮肾炎。
根据超声检查发现的肾脏有回声，以及肾活检发现的广泛间质纤维化和肾小管萎缩，该患者确诊为晚期慢性肾病，而且不太可能逆转。由于存在恶病质，患者的肾小球滤过率（GFR）明显低于根据血肌酐水平预测的滤过率，基于胱抑素C的GFR和22 mL/(min·1.73 m2)的24小时肌酐清除率也证实了这一点。Ⅲ期或Ⅳ期狼疮肾炎的典型诱导疗法包括大剂量糖皮质激素联用吗替麦考酚酯或环磷酰胺。其他合理的初始治疗方案包括吗替麦考酚酯联用钙调蛋白抑制剂或贝利木单抗，或者环磷酰胺联用贝利木单抗。此外，还建议将羟氯喹纳入治疗方案，因为它在改善治疗应答和减少疾病复发方面具有优势。吗替麦考酚酯和环磷酰胺在临床应答（包括蛋白尿减少、肾功能改善或肾功能稳定）方面具有相似疗效；与这些药物相关的感染和不良事件风险也相似。
考虑到狼疮肾炎严重程度，以及合并的活动性类风湿关节炎所致AA型淀粉样变性，医生提出的治疗方案是大剂量糖皮质激素联用利妥昔单抗，并且联用吗替麦考酚酯或环磷酰胺。与风湿科、感染科和肾内科的多学科会诊中提到了医生一直担忧的感染和患者身体衰弱问题，最终决定启动大剂量糖皮质激素联用吗替麦考酚酯、利妥昔单抗和羟氯喹治疗。
由于消化道副作用，患者的吗替麦考酚酯剂量方案作出调整，最终由于全血细胞减少症和发热而停药。遗憾的是，患者的肾功能恶化，在诱导治疗开始后的3周内启动肾脏替代治疗。其肾衰竭的原因被判定为疾病进展，以及感染期间血流动力学介导的肾小管损伤。吗替麦考酚酯停药的同时，利妥昔单抗继续用药，并在风湿免疫科医师指导下将糖皮质激素缓慢减量停药。患者一直依赖透析，并在透析3个月后被诊断为终末期肾病。
该患者患SLE伴肾炎、血清阳性侵蚀性类风湿关节炎和系统性AA型淀粉样变性。由于类风湿关节炎已经有有效治疗方法，因此AA型淀粉样变性很罕见，可以通过积极治疗类风湿关节炎所致炎症来控制病情。关于类风湿关节炎所致AA型淀粉样变性治疗方案的文献通常将AA型淀粉样变性引起的终末器官损伤达到稳定作为疾病得到有效治疗的证据（通过治疗类风湿关节炎的炎症）。
甲氨蝶呤是治疗类风湿关节炎的基石，但该患者有肾病，而肾病禁用甲氨蝶呤。据报道，烷化剂环磷酰胺可有效治疗类风湿关节炎引起的AA型淀粉样变性，对狼疮肾炎患者也有效，因此是一种可行的治疗方案。据报道，利妥昔单抗也可有效控制类风湿关节炎引起的AA型淀粉样变性，已被批准用于治疗类风湿关节炎，并可用于治疗SLE的各种表现，包括血小板减少症和肾炎。据报道，抗TNF-α药物、阿巴西普和Janus激酶抑制剂可有效治疗类风湿关节炎患者的AA型淀粉样变性。
根据抗核抗体和抗双链DNA抗体检测结果，该患者具有复杂的实验室检查结果。对类风湿关节炎和SLE重叠综合征进行治疗时，难点在于所选择的缓解疾病的抗风湿药物必须对这两种疾病都有效且安全。该患者的最严重疾病是狼疮肾炎，因此，治疗方案必须针对肾炎，同时针对AA型淀粉样变性和炎症性关节炎。
目前狼疮肾炎的诱导疗法包括吗替麦考酚酯或环磷酰胺。吗替麦考酚酯可能无法充分治疗类风湿关节炎和淀粉样变性，而环磷酰胺可治疗狼疮肾炎，对AA型淀粉样变性可能有效，还可治疗类风湿关节炎。可以在环磷酰胺或吗替麦考酚酯基础上联用利妥昔单抗，用于治疗类风湿关节炎和由此导致的AA型淀粉样变性，还可能有助于治疗狼疮肾炎。在吗替麦考酚酯或环磷酰胺基础上联用抗白介素-6疗法是一个引人关注的方案，可能可以有效治疗类风湿关节炎和后续AA型淀粉样变性。
患者住院期间的病程因疑似免疫介导的血小板减少症，以及为此接受的静脉注射免疫球蛋白治疗而进一步复杂化。其全血细胞减少症和关节炎最终缓解。遗憾的是，患者肾功能未能恢复，仍需接受血液透析。经过长时间住院之后，患者最终出院回家。
AA型淀粉样变性叠加类风湿关节炎和系统性红斑狼疮重叠综合征，并发增生性狼疮肾炎。
参考文献
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