会后报道丨欧洲肿瘤学会ESMO——中国精粹肺癌项目 · 武汉站顺利召开，启发新视角，探索肺癌ADC治疗前沿和未来趋势

前言Introduction

廖正凯教授

Rolf Stahel教授

廖正凯教授表示，ADC时代已经来临，并开始在NSCLC治疗领域崭露头角。ADC能够精准识别癌细胞，并高效杀伤癌细胞，通过其独特的旁观者效应还能进一步增强药物疗效。TROP2在NSCLC中广泛表达，因此成为肺癌治疗领域的重要靶点，也是继HER2之后最具潜力的ADC靶点之一。作为TROP2 ADC代表性药物，Dato-DXd的四肽连接子在血液循环中更稳定，延长了整体药物半衰期。基于TROPION-Lung01研究成果，Dato-DXd（德达博妥单抗，DS-1062）成为首个具有统计学意义且显著延长晚期经治非小细胞肺癌（NSCLC）无进展生存期（PFS）的ADC药物，TROPION-Lung05研究则验证了其在EGFR突变NSCLC患者中的有效性。此外，廖正凯教授还介绍了靶向HER3、CEACAM5 ADC药物的研究进展，以及EGFR/HER3双特异性抗体ADC的最新进展。

近年来，有着“魔法子弹”之称的ADC成为药物研发的热门领域，在肺癌领域进展迅速。Rolf Stahel教授详细介绍了肺癌ADC药物的未来探索方向。基于在后线治疗中取得的积极结果，靶向HER2、TROP2的ADC药物在肺癌领域全面布局，多项研究开始探索ADC联合策略应用于NSCLC一线/辅助/新辅助治疗的疗效及安全性。其中，在HER2突变NSCLC领域，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）启动了Destiny-Lung04研究；在HER2过表达NSCLC领域，德曲妥珠单抗（联合免疫±化疗）开展了Destiny-Lung03研究，期待这些研究最终结果的公布。此外，ADC药物的优势人群筛选和毒性预测生物标记物，有待进一步探索。下一代ADC药物的革新将分别从抗体结构、连接子/偶联方式和载荷机制进行优化，主要包括双表位ADC、双特异性ADC、多肽偶联药物（PDC）、免疫刺激抗体偶联物（ISAC）、降解抗体偶联药物（DAC）。

在华中科技大学同济医学院附属协和医院张锴教授的引导下，Rolf Stahel教授、十堰市太和医院罗鸣教授，武汉市第五医院黄颖教授、鄂州市中心医院陈永忠教授、湖北省赤壁市人民医院但汉卿教授与黄梅县人民医院高庆教授围绕ADC药物在NSCLC领域的临床应用前景、TROP2 ADC联合治疗应用前景以及TROP2 QCS的临床价值等问题展开讨论。

经治NSCLC患者后续治疗选择有限，且既往方案疗效不佳，临床亟需更优的治疗选择。多款ADCs布局经治NSCLC后线治理领域，以期为靶向或免疫治疗耐药患者提供新的治疗策略。Dato-DXd是首个且唯一披露III期试验阳性结果的TROP2 ADC药物，有望进一步改善晚期NSCLC患者的预后。总体来说，ADC药物在肺癌治疗领域具有广阔的应用前景。也期待目前获批的ADC药物能尽早纳入医保目录，进一步提升临床可及性。

多项TROP2 ADC联合免疫或靶向治疗的相关研究正在开展中，还有待研究结果的公布，以提供更多循证医学证据。传统的免疫组化（IHC）评分无法精准定量肿瘤细胞内吞能力，通过建立定量连续评分（QCS）模型测量TROP2在肿瘤细胞膜中相对于细胞质的表达——标准化膜比率（NMR），对于TROP2蛋白表达特征的评估更客观全面。TROP2 QCS-NMR具有作为预测性生物标记物的潜力，能为Dato-DXd的临床应用提供更多参考。

“领航篇”在宜昌市中心人民医院张家玉教授的主持下，西班牙肿瘤内科学会（SEOM）前任主席Enriqueta Felip教授和周瑞教授分别围绕“中流击水 - 肺癌ADC药物在少见靶点应用”和“行稳致远 - 肺癌ADC药物患者安全管理策略”两大主题展开分享。

Enriqueta Felip教授

周瑞教授

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗实体瘤的ADC靶点包括HER2、TROP2、组织因子（TF）、粘连蛋白-4和叶酸受体α（FRα）。HER2作为经典的肿瘤靶点，可以高效介导ADC的内吞作用，因而成为ADC药物开发的理想靶点。在大约1%-3%的NSCLC患者中检测（NGS）到HER2突变（ERBB2突变），德曲妥珠单抗助力HER2 ADC在NSCLC领域实现了“从零到一”的突破，为晚期NSCLC患者的治疗带来了新的治疗选择。德曲妥珠单抗也成为国内首个且唯一获批用于治疗HER2突变NSCLC的ADC药物，革新了HER2突变晚期NSCLC的治疗格局。此外，发表于《Lancet》子刊的DESTINY-PanTumor01研究结果显示，德曲妥珠单抗在具有特定激活HER2突变的实体肿瘤患者中显示出显著抗肿瘤活性。ADC在肿瘤领域潜力巨大，针对新一代ADC的开发需要克服几个关键挑战，如肿瘤异质性、耐药性以及安全性风险等。

周瑞教授表示，ADC的毒副作用由其组成部分——抗体、连接子和小分子有效载荷的特性共同决定，因此，安全性管理需要从药物设计去改进。德曲妥珠单抗作为肺癌领域目前首个且唯一获批的新型ADC药物，优选抗体、连接子和有效载荷，并在结构上进行了合理优化，因此在保持高效抗肿瘤活性的同时，也展现出良好的安全性特征。ADC药物常见的不良反应（AEs）包括血液学毒性、消化道反应、间质性肺病（ILD）和输液反应等，多为1级或2级。用药期间应密切监测、及时干预，针对血液学毒性及消化道反应等AEs的处理可以借鉴化疗。药物相关性ILD的临床表现和体征缺乏特异性，一般遵循“5S法则”进行应对，即筛查（Screen）、影像学检查（Scan）、团队协作（Synergy）、中断治疗（Suspend）及使用皮质类固醇（Steroids）。

在罗鸣教授的引导下，Enriqueta Felip教授、周瑞教授、武汉市第一医院钟敏钰教授、黄冈市中心医院罗红兰教授、宜昌市第二人民医院钱莉教授、武汉大学人民医院肿瘤中心伍龙教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院陈玲娟教授、蕲春县人民医院黄卫彬教授与崇阳县人民医院甘思刚教授针对ADC药物治疗HER2突变NSCLC的优势、HER2 ADC获批对临床诊疗格局的影响以及如何优化ADC药物AEs的识别及管理路径等问题进行了探讨。

针对HER2突变晚期经治NSCLC，靶向HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或单克隆体抗体治疗的疗效有限。ADC药物具备高特异性靶向能力和强效杀伤作用，为肿瘤治疗开辟了新的可能性。作为HER2 ADC的代表性药物，德曲妥珠单抗独特的结构优势为其卓越疗效及良好安全性奠定了基础。凭借多项研究取得的积极结果，德曲妥珠单抗获得国内外权威指南推荐用于经治晚期HER2突变NSCLC的后线治疗。

ADC药物的每个组成部分，包括抗体、连接子和有效载荷都可能对其安全性产生影响，但总体来说，ADC药物在肿瘤治疗中的AEs是可控可管理的。目前第三代ADC（如德曲妥珠单抗）通过优化结构，安全性也大幅度提升。临床实践中应对ILD应保持高度警惕，及早识别高危人群，做到早预防、早发现、早诊断、早治疗。处理原则上，应用可能导致肺纤维化（PF）或ILD的治疗方案时，一般不会考虑联用放疗。