【指南】DEGRO中枢神经系统放射性坏死实用指南第2部分:治疗

《Strahlentherapie  und Onkologie》杂志 2022 年8月 29.日在线发表德国放射肿瘤学会专家小组（Expert Panel of the German Society of Radiation Oncology ，DEGRO)的Denise Bernhardt  , Laila König  , Anca Grosu  ,等32位学者联合撰写的《DEGRO中枢神经系统放射性坏死实用指南第2部分:治疗。DEGRO practical guideline for central nervous system radiation necrosis part 2: treatment》（doi: 10.1007/s00066-022-01994-3. ）。

目的：

德国放射肿瘤学学会神经肿瘤学工作组(DEGRO；AG NRO)与德国癌症协会神经肿瘤工作组(DKG-NOA)的成员合作，旨在为中枢神经系统(CNS)放射性坏死(RN)的诊断和治疗确定一个实用的指南。

方法:

DEGRO工作组的小组成员邀请了专家，参加了一系列会议，补充了他们的临床经验，进行了文献综述，并在临床常规中制定了RN的药物治疗建议，包括贝伐珠单抗。

结论:

RN的诊断和治疗需要多学科的医疗结构和明确的过程。诊断必须在跨学科的水平上进行，需要神经放射科医生、放射肿瘤科医生、神经外科医生、神经病理科医生和神经肿瘤科医生的共同知识。如果可能诊断血脑屏障破坏(BBD)或RN，应根据病变的症状、位置和动态开始治疗。有多种治疗选择(如观察、手术、类固醇和贝伐珠单抗)，应在跨学科环境中讨论最佳方法。在本实践指南中，我们针对各种情况提供了详细的治疗策略。

引言

脑转移瘤(BM)在癌症患者中很常见，约有20% - 30%的癌症患者在病程中被诊断出。在过去的十年中，癌症治疗的几项创新带来了疗效的改善。随着生存时间的延长，发生脑转移瘤和RN的绝对风险增加。在放疗后的胶质瘤患者中，假性进展和RN很常见，通常很难区分真RN和假性进展。RN被认为是放疗(RT)的剂量约束毒副作用，特别是在涉及关键结构的区域，如脑干。目前，对于RN的治疗和诊断还没有明确的指南。一些指南已经推荐使用类固醇和贝伐珠单抗治疗RN，尽管没有明确的治疗算法。DEGRO认为缺乏共识，因此，DEGRO委员会授权DEGRO神经肿瘤学工作组(AG NRO)建立实践指南。2020年，DEGRO学会已经建立并发表了一份关于贝伐珠单抗使用和RN治疗的立场文件。DEGRO实践指南的第一部分给出了与治疗相关的变化的详细命名和诊断的多步骤方法。在本实践指南中，我们整合了来自当代临床试验的有限结果和可用的回顾性数据。该指南旨在为治疗决策提供指导。本指南的实施需要多学科的医疗结构和确定的RN诊断和治疗过程。

方法

本指南是由DEGRO AG NRO的专家小组与DKG-NOA神经肿瘤工作组各成员合作制定的。指南的小组委员会招募了来自神经外科、神经放射影像科、神经病理科和神经肿瘤科/神经病学领域的公认专家小组。这个工作组代表了与CNS RN/BBD患者的诊断和医疗有关的所有学科。我们检索了从2000年1月1日到2021年11月1日PubMed上发表的英文参考文献，检索词为单独的“放射性坏死”以及与“安维汀”、“贝伐珠单抗”、“类固醇”、“放射外科”、“立体定向”、“再程照射”、“血管内皮生长因子(VEGF)”、“免疫治疗”和“地塞米松”（with the search terms “radiation necrosis” alone and in combination with “avastin,” “bevacizumab,” “steroids,” “radiosurgery,”“stereotactic,” “re-irradiation,” “vascular endothelial growth factor (VEGF),” “immunotherapy,” and “dexamethasone”）结合。我们还通过检索作者自己的文件来确定出版物。筛选和初步资格由6位作者(DB、SC、AG、SR、SK和LK)处理，并咨询其他作者以解决分歧。DEGRO的专家组成员和专家们通过一系列的虚拟会议、循环邮件，补充了他们的临床经验，并在临床常规中制定了RN的治疗和诊断建议。治疗建议是在与会专家的充分共识下形成的。

治疗方案

过去已经提出了几种治疗方法，包括药物治疗、手术、高压氧、肝素、华法林、己酮可可碱和维生素E。

皮质类固醇

皮质类固醇，如地塞米松，长期以来一直是RN治疗的金标准。对于有症状的患者，由于其抗炎潜力和减少血脑屏障渗漏，皮质类固醇是一线治疗。

由于与脑水肿相关症状的RN患者的脑水肿减少，通常可以迅速看到改善。皮质类固醇是有效的，但只能缓解RN的症状。皮质类固醇是一把双刃剑，在有限的治疗时间内具有显著的益处和较低的不良反应发生率，但不小心停用或长期使用可能会产生严重的副作用。皮质类固醇的不良反应与剂量和时间有关，而其他不良反应遵循线性剂量反应，发生率随剂量递增而增加。其他不良反应可能遵循阈值剂量-反应模式。使用皮质类固醇的好处包括其在大多数国家的普遍和快速可用性，以及与使用贝伐珠单抗或手术相比相对便宜。由于没有关于剂量的研究，我们倾向于对有症状的患者中静脉注射地塞米松，使用地塞米松初始高剂量20-40mg或8mg(1-0-0到1-1-1)3到5天，之后逐渐减少。我们建议1.5-2mg的短期维持剂量，直到第一次随访(FU) MRI(初次诊断血脑屏障破坏[BBD]/RN]后6-8周)进行，以防止反弹效应。为了立即缓解症状，尝试大剂量地塞米松(如20mg静脉注射)是合理的。一般来说，建议在尽可能短的时间内使用尽可能低的剂量。对患者进行教育对于早期认识到副作用至关重要。此外，必须与其他保健专业人员进行沟通，特别是在出院后治疗方面，以确保对患者进行充分监测和减少皮质类固醇剂量。在多模式肿瘤治疗中，经常需要将地塞米松与其他正在进行的全身治疗相结合。在免疫治疗的时代，这变得具有挑战性，提出了皮质类固醇的免疫抑制作用是否可能降低免疫或靶向治疗的疗效的问题。

贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是抑制RN发展恶性循环的有效中介剂，IIb类证据支持贝伐珠单抗的疗效。一项双盲、安慰剂对照的II期研究评估了贝伐珠单抗治疗症状性和进行性中枢神经系统放射性坏死[13]的疗效。符合资格的未接受过贝伐珠单抗治疗（bevacizumab-naïve）患者因2-3级原发性脑肿瘤、脑膜瘤或头颈部癌接受了头颅放疗，并有进展性神经症状，影像学证据显示为放射性坏死。患者被随机分为每3周接受7.5mg/kg贝伐珠单抗(n= 5)或安慰剂(n= 7)两组。第6周，安慰剂治疗患者T2加权FLAIR中位容积增加14%，而贝伐珠单抗治疗患者的中位容积下降59% (p= 0.0149)。此外，安慰剂治疗组T1加权对比增强中位容积增加17%，而贝伐单抗治疗组中位容积减少63% (p= 0.0058)。Xu等人在一项多中心开放标签研究中，将RN患者随机分配到贝伐珠单抗组(每2周静脉注射5mg/kg，4个周期)或皮质类固醇组:贝伐珠单抗组38例患者出现应答，比例明显高于皮质类固醇组(65.5% vs. 31.5%， p<0.001)。此外，贝伐珠单抗组的放射影像学反应得到改善。另外几项研究报告了贝伐珠单抗治疗RN的极好的有效率。尚不清楚贝伐珠单抗治疗后RN的复发率，研究报告复发率在10 - 39%之间，主要与原发疾病无关。Lee等表明从RN诊断到开始使用贝伐珠单抗的时间是RN复发的预测因子。一般来说，RN的诊断是困难的，在复发的情况下更是如此。因此，准确的复发率是罕见的，因为医生往往无法区分RN和肿瘤进展。除了诊断应答外，在大多数RN患者中贝伐珠单抗提供了临床改善，毒性最小。文献中的剂量各不相同，但在定期控制血压或血栓事件的情况下，每2周5.0-7.5mg /kg的较低剂量似乎足以防止典型的副作用。对明显广泛的治疗范围表明需要进行研究，以确定实现最大临床效益的最小剂量要求，并使贝伐珠单抗治疗更具成本效益。在一项前瞻性临床试验中，患者甚至接受了1mg/kg的超低剂量治疗，21例患者中有20例出现了影像学反应，这表明疗效与其抗血管生成作用有关，而不是与剂量有关。一些研究报道了副作用是轻微的，报道的副作用大多是低级别的。副作用包括血管性事件、高血压、疲劳、蛋白尿、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少。在一项前瞻性试验中，Levin等报道了6例(55%)患者经历了严重的不良事件，包括吸入性肺炎、肺栓塞和上矢状窦血栓形成。Xu等人报道了另一项前瞻性试验。58例患者中40例发生1级或2级不良事件，但仅有1例3级不良事件为缺血性卒中。有趣的是，皮质类固醇治疗组出现了类似的副作用，这表明贝伐珠单抗在治疗RN中可能不会比地塞米松增加毒性。一项随机II期研究的目的是调查与标准皮质类固醇治疗相比，在标准皮质类固醇治疗中加入贝伐珠单抗是否对SRS治疗后有症状的RN患者有更大的症状改善和更少的治疗诱导症状，该研究的结果有待确定(NCT02490878)。

激光间质热凝疗

激光间质热疗(Laser interstitial thermal therapy, LITT)是一种潜在的治疗选择，但缺乏直接的对照数据，只有少数患者接受了LITT治疗，该技术也不普遍使用。LITT的优点是其最小的侵袭性和能够提供相同程序的RN病理确认。Palmisciano在最近的一篇综述中总结了现有的证据。

在纳入的18项研究中，143例患者接受贝伐珠单抗治疗，148例患者接受LITT治疗。停用类固醇(p= 0.614)，局部病变控制(p= 0.5) 两种策略在治疗后症状改善方面均有效(p= 0.187)。

高压氧治疗

高压氧治疗(Hyperbaric oxygen therapy，HBOT)显示了减少脑水肿的能力，前瞻性研究报告了放射影像学和高压氧治疗（HBOT）对RN症状的改善。约90%的患者病情改善。在平均30次治疗后，60%的患者在HBOT过程中有临床反应。必须强调的是，在许多报道的患者中，高压氧治疗（HBOT）与地塞米松或贝伐珠单抗同时使用，而单独评估高压氧治疗的研究很少，现有证据也很低。HBOT的常见副作用通常是低级别的，包括耳部气压伤、呼吸困难、需要行鼓膜切开术的耳部疼痛以及鼻窦炎（ear barotrauma, dyspnea, ear pain requiring myringotomy, and sinusitis）。

对快速进展的脑转移瘤放射性坏死的外科切除

快速进展、有症状的RN的医疗标准被认为是手术切除，这取决于手术的位置和估计的并发症发生率。这种方法与对有肿瘤样生长模式的RN相一致。如果仔细选择患者并在跨学科环境中进行讨论，则可以以低并发症发生率实现。伤口愈合和手术并发症的发生率，包括严重和致命的并发症，在接受贝伐单抗治疗的患者中增加；因此，目前建议在择期手术前至少进行28天的贝伐珠单抗“洗脱（wash-呕吐）”。目前，关于手术切除RN的获益的资料很少。然而，现有的证据表明，全切除术可减少脑水肿，并在随访期间使用类固醇。术前症状，如头痛或癫痫，术后只有55%的患者得到改善，但与切除程度无关。然而，关于脑转移瘤（BM）的数据中，55%接受RN切除手术的患者报告症状缓解，与手术切除程度(EOR)无关，而贝伐珠单抗的大多数疗效仅在治疗后3个月或之后报道。

胶质瘤中迅速进展的脑放射性坏死的外科切除

胶质母细胞瘤（GBM）通常不存在需要全身治疗的颅外疾病，但需要对单纯局部疾病进行评估。

如果RN与残留的肿瘤细胞合并，手术可能会降低中枢神经系统的肿瘤负荷。然而，至少对于胶质母细胞瘤（GBM），如果放射性坏死（RN）仅由坏死细胞组成，与残余肿瘤细胞相比，手术或贝伐珠单抗的总体生存率没有显示出差异。因此，在生存方面，减少细胞或切除放射性坏死（RN）似乎没有优势。考虑到在肿瘤患者中生活质量(QOL)最大化的目标，治疗令人痛苦的症状，如癫痫发作或头痛，是手术治疗的一个合理理由。切除RN与切除胶质瘤非常相似，在健康组织和坏死组织之间有连续的边界。因此，神经外科医生需要应用同样的原则，包括通过MRI进行术中神经生理学检查，以确保最大限度的安全切除。由于RN与以前切除的瘤腔相邻，它会影响重要功能区皮层下的解剖，因此需要相应的谨慎和措施，特别是考虑到通常靠近重要功能传导束的位置。

在免疫治疗时代对放射性坏死治疗的思考

皮质类固醇是检查点抑制剂(CPI)免疫相关不良事件的主要治疗方法之一，也是CPI临床试验的排除标准。在日常的临床常规中，皮质类固醇常被用作与癌症相关症状的姑息治疗的一部分，如症状性脑转移瘤的呼吸困难和脑水肿。在最近的一篇综述中，Petrelli等总结了一些研究数据，将使用皮质类固醇的免疫治疗患者的结果与未使用或使用低剂量类固醇(低于10mg的强的松当量)的患者进行比较。他们发现，与未使用类固醇的患者相比，服用类固醇的患者总体生存和进展受限的风险增加(p= 0.03)。尽管免疫相关毒性需要皮质类固醇治疗来改善，但在这些患者中使用类固醇似乎不会降低接受CPI治疗的癌症患者的总体生存期(OS)，而且可能安全施用而不影响预后。相反，对于长期使用高剂量皮质类固醇的患者，尤其是作为姑息性治疗的患者，需要更加谨慎。与此类似，在有症状的患者中使用短疗程类固醇立即缓解RN症状，(例如，静脉注射20mg地塞米松)可能不会折衷CPI治疗，但长期使用类固醇超过几个星期可能是有害的。在这些情况下，讨论不同的治疗方案(例如，贝伐珠单抗或手术)可以避免折衷CPI治疗。

地塞米松作为一种可能比贝伐单抗或手术更便宜的RN治疗方法，可能不仅会危及接受有效CPI治疗的患者的生存，而且可能会抑制成本密集的（cost-intensive）CPI的效果，从而降低成本效益。CPIs显著改善了各种肿瘤患者的预后。作为多学科治疗的一部分，许多患者将接受大剂量放疗(RT)治疗中枢神经系统转移瘤，并在放疗前后同时或短时间间隔内接受CPI;这种组合被观察到有助于减少新的中枢神经系统转移瘤的发生率。相反,CPIs和其他靶向治疗已被证实可增加症状性RN的风险。大多数RN发生在RT治疗后的一年内。尽管一般认为在接受治疗时最好不服用或服用低剂量的类固醇。在CPI中，大多数报道的RN使用类固醇治疗，而很少有作者报道贝伐珠单抗的疗效。目前的一项临床I期研究正在调查低剂量放射治疗联合CPI对RN发生和病程的影响。

报销情况和后续工作流程问题

尽管有明确的数据支持贝伐珠单抗治疗RN的疗效，但其仍被认为是超适应证使用。因此，寻求保险批准可能会导致治疗延误，如果最终没有覆盖，药物成本对患者和治疗医生来说都可能非常昂贵。为了避免适应证外用药后的报销要求，德国(和其他欧洲国家)的医生可以在开始治疗之前向患者的健康保险提出费用报销申请。在此背景下，欧洲肿瘤医学学会(ESMO)的立场文件对经治临床医师描述了一些伦理问题。在有证据的情况下，一些临床实践指南建议超说明书使用药物，但这被ESMO视为“超出现有监管边界”（“outside existing regulatory boundaries”），通过开出超说明书处方，医生被要求承担特殊责任（by prescribing offlabel,the physician is asked to take a special responsibility）。尽管这种超说明书用药并非不被允许或非法，但在批准适应证范围内，与获许可的药品相比存在一些重要差异。适应证外的问题可能和RN患者的症状一样严重。对于贝伐珠单抗，目前制药公司不太可能支持大规模的II/III期试验。当药物专利到期时，寻求任何标签延长的经济利益是有限的。在急性RN的情况下，医生必须决定是立即开始可能治愈的治疗，还是冒着报销的风险。在批准报销前，提交标签外申请通常需要数周时间。对患有严重神经系统疾病症状，且没有手术治疗选择的病人，任何治疗延误都可能造成不可逆的颅神经损伤甚至致命。此外，在有大量立体定向放疗或再程照射患者的中心，报销申请成为一项耗时和人员密集的任务，而且没有经济补偿。

提出治疗策略

BBD和RN的治疗是相似的，但由于RN的临床行为更具进袭性和肿瘤样，因此应该更直接地进行治疗。应根据症状学和CEL的解剖区域开始治疗。对于作为放疗后副作用出现的经典BBD的无症状患者，观察(每3个月定期进行一次)是一个可行的选择，因为它们大多是自限性和暂时性的。同时，接受过SRS治疗的患者在随访（FU）过程中有时会出现尺寸增大。在接受免疫治疗的患者中，延迟的CEL是有可能的，这一效应早为人知，且在iRECIST和RANO标准中得到考虑。然而，建议更密切地监测患者的临床和放射影像学(例如，每2-3个月)。更重要的是，一旦发现进行性RN，这种损伤可能是不可逆的，这强调了诊断后立即诱导使用贝伐珠单抗治疗的重要性。由于贝伐珠单抗可有效减少水肿，应尽快减少皮质类固醇。4个周期后应安排一次功能磁共振成像扫描，以评估贝伐珠单抗的进一步治疗。贝伐珠单抗剂量是典型的，5-10mg/kg, q2-4w（2-4周一次），患者至少接受两次剂量。由于贝伐珠单抗的半衰期为3周，因此不建议只使用一次治疗，因为它会引起反弹效应。由于治疗的目标是以症状为导向，而不是延长生存期，我们建议患者应接受治疗，直到症状缓解和影像学改善；然后应该停止治疗。是否使用贝伐珠单抗或进行手术的决定应在肿瘤委员会内部讨论，并将其纳入潜在原发疾病的背景中，特别是对于需要立即全身治疗的颅外肿瘤进展患者。每种策略的可能发病率和必要的围术期全身治疗中断应与潜在的获益进行权衡。另一方面，如果使用贝伐珠单抗，进一步需要手术干预可能会很复杂。

对胶质瘤患者和脑转移患者的详细治疗策略分别见表1和表2。

表1胶质瘤患者BBD和RN的建议治疗算法

表2脑转移患者BBD和RN的建议治疗算法

结论

由于越来越多地使用SRS和再程放疗（Re-RT）、颅底高剂量治疗和其他剂量递增的放疗方法，发现新的或进展中的CEL更加频繁。由于BBD可能是自限性和可逆性的，所以治疗并不总是强制性的，应该考虑到临床症状和影像学特征。另一方面，RN的快速进展和肿瘤样生长模式以及伴随的临床症状通常需要立即开始皮质类固醇、贝伐珠单抗或手术治疗。在许多情况下，大剂量放疗提供了一种治愈的治疗选择，在这种情况下，RN可能是一种可接受的副作用。本实践指南提供了改善辐射损伤治疗的多步骤方法，帮助我们有效地治疗不想要的副作用，并提供了与治愈性高剂量治疗相关的预期副作用的平衡建议。