但同时我们要注意到超适应症使用的前置条件为“无有效或者更好治疗手段等特殊情况”，这就意味着超适应症使用是“无可奈何”的选择，需要同时具备“无有效或者更好治疗手段等特殊情况”、“具有循证医学证据”以及“医疗机构的有效审核管理”三个条件。在肿瘤治疗领域，曾出现医生质疑同行在治疗过程中超适应症乱用药、向患者推荐不必要的基因测序与不合规的细胞免疫治疗的医疗行为。最后证实医生给患者超说明书用药，“未按规定填写病历资料，提供医疗卫生服务过程中未按照规定履行告知义务”而被处罚暂停执业6个月。这警示我们在正式被批准适应症前的超适应症使用药物是一把双刃剑，可能更加适用于“法无授权即禁止”。接下来让我们来看看钇90两种微球在“法”中获得了怎样的“授权”吧！
钇90树脂微球在中国被批准用于治疗不可切除的结直肠癌肝转移，而钇90玻璃微球是美国FDA批复的市面上唯一可用于治疗不可切除原发性肝细胞癌。这使我们不禁思考，是否可以在中国使用钇90玻璃微球治疗不可切除的结直肠癌肝转移或者用钇90树脂微球治疗不可切除原发性肝细胞癌呢？结合“法无授权即禁止”的原则，答案当然是否定的。既然“法无授权即禁止”，那么让我们来看看钇90微球在全球获批适应症的情况吧！如下面两个表格所示，两种微球在全球来讲主要获批用于不可切除的晚期肝脏肿瘤，大部分地区适应症描述较为模糊。
我们可以发现美国FDA作为全球新药审批的风向标，较为精细的描述了钇90两种微球的适应症，其中树脂微球美国FDA获批用于结直肠癌肝转移患者，而玻璃微球1999年在美国上市便通过美国FDA人道主义豁免的方式获批用于不可切除肝细胞癌的治疗，并作为唯一可用于治疗不可切除原发性肝细胞癌(HCC)的钇90微球在2021年获美国FDA批准。[2]这主要基于LEGACY的研究结果表明[3]，针对无法切除的孤立性HCC病变（≤8cm），钇90玻璃微球获得了88%的肿瘤客观缓解率，76.1％的患者缓解率持续时间达到6个月，所有病变位置消失或目标病变直径减小不少于30％，三年后接受移植或切除的患者总生存率为93％。[4]既往使用钇90树脂微球治疗原发性肝癌的一线随机临床试验并未达到终点，原因包括了剂量学治疗计划不足、患者群体控制不佳以及治疗后未确认吸收剂量等[5 6 7 8]，这可能间接导致了FDA未批准原发性肝癌适应症。
因此，从两种微球全球获批情况来看，作为审批标准严格的美国FDA可作为参考，其适应症审批结果也较为精细。基于树脂微球美国FDA获批的适应症情况，树脂微球在中国上市获批适应症为不可切除的结直肠癌肝转移，目前其原发性肝癌的适应症后续获批仍需相关临床数据支持。玻璃微球已经被美国FDA获批原发性肝癌的适应症，虽然暂时没有在中国正式上市，但是已经在中国加速注册中。与此同时，玻璃微球已经被纳入海外特许药械目录，获批在国家首个经国务院批准设立的海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区内的医疗机构开展使用。国内数十个省市地区也将钇90玻璃微球在海南博鳌乐城海外特许药械治疗纳入到了报销目录中，也让钇90玻璃微球的治疗可以从博鳌乐城辐射到全国。今年5月，在海南博鳌乐城也实施了首例由国内公立医院完成的由惠民保完全报销的钇90玻璃微球用于原发性肝癌的“先行先试”临床应用。由此可以看出国内对于钇90玻璃微球在原发性肝癌应用的认可。
接下来我们从费用、效果与风险三个条件来看两种钇90微球的应用。
前文我们讲到超适应症的使用需要同时具备“无有效或者更好治疗手段等特殊情况”、“具有循证医学证据”以及“医疗机构的有效审核管理”三个条件。
1.效果是第一要素
第一个条件是需要医师无更好的治疗选择下才考虑超适应症的情况，比如原发性肝癌已经过美国FDA批准使用钇90玻璃微球的情况下，就不推荐超适应症使用钇90树脂微球。
2.考量真实世界的经济负担
对于第二个条件则是需要医师在临床工作中结合现实世界情况也就是患者的经济负担去讲疗效，往往要进行付出与回报的权衡，尤其是钇90微球作为一种价格高昂的治疗手段更是如此。
3.防范执业与监管风险
第三个条件则表明医疗机构作为医师执业的客观环境，是具有监管超适应症使用行为的责任的，容易产生监管不力的风险。因此超适应症行为产生需要医师平衡费用、效果与风险的关系。
治疗的最终目的是使患者获益，一个药物的适应症被批准使用是需要有可靠的循证证据支持，而未被批准使用的超适应症使用药物就可能会有效果不佳的高风险。患者以及医保资金付出高昂的费用而最终需要承担较高的效果不佳的风险，这是国家、患者以及医师不想看到的结果。因此药物的超适应症使用需要遵循“法无授权即禁止”的原则，具备“无有效或者更好治疗手段等特殊情况”、“具有循证医学证据”以及“医疗机构的有效审核管理”三个条件方可施行。
最终我们来回答一下本文题目提出的问题“如何看待钇90治疗中的超适应症应用？”。基于超适应症使用的首要条件是“无有效或者更好治疗手段等特殊情况”，因此对于原发性肝癌推荐使用基于有效循证证据经美国FDA批准使用的钇90玻璃微球。第二个条件则是“具有循证医学证据”，通过临床试验结果钇90玻璃微球研究结果是较为明确且获得美国FDA认可的。最后一个条件则是“医疗机构的有效审核管理”，目前钇90树脂微球在国内未获得原发性肝癌适应症的审批通过，不过作为我国医药器械“先行先试”的海南省已经允许患者使用钇90玻璃微球治疗原发性肝癌，并且已经有患者因此获益。
总之，钇90微球治疗中的超适应症应用需遵循法律规定，并确保循证医学支持和有效审核。
参考文献：（可上下滑动查看）
[1] https://www.gov.cn/xinwen/2021-08/20/content_5632496.htm
[2] 中国临床肿瘤学会核医学专家委员会,北京市核医学质量控制和改进中心. 钇-90(~(90)Y)微球选择性内放射治疗原发性和转移性肝癌的中国专家共识 [J]. 中华肝脏病杂志, 2021, 29 (07): 648-658.
[3] Salem R. Selective Internal Radiation Therapy Using Yttrium-90 in Early and Intermediate Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2023 Jul;19(7):411-414.
[4] Salem R, Johnson G E, Kim E, et al.Yttrium-90 Radioembolization for the Treatment of Solitary, Unresectable HCC: The LEGACY Study[J].Hepatology,2021, 74 (5): 2342-2352.
[5]Mahvash A, et al. A prospective, multicenter, open-label, single-arm clinical trial design to evaluate the safety and efficacy of 90Y resin microspheres for the treatment of unresectable HCC: the DOORwaY90 (Duration Of Objective Response with arterial Ytrrium-90) study. BMC Gastroenterol. 2022 Mar 28;22(1):151.
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[7] Chow PKH, et al. SIRveNIB: Selective Internal Radiation Therapy Versus Sorafenib in Asia-Pacific Patients With Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2018 Jul 1;36(19):1913-1921.
[8] Ricke J, et al. Impact of combined selective internal radiation therapy and sorafenib on survival in advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2019 Dec;71(6):1164-1174.
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[10] 宋莉,邹英华. 钇90微球管理专家共识 [J]. 中国介入影像与治疗学, 2021, 18 (06): 321-325.
[11] Wang EA, Stein JP, Bellavia RJ, Broadwell SR. Treatment options for unresectable HCC with a focus on SIRT with Yttrium-90 resin microspheres. Int J Clin Pract. 2017 Nov;71(11).
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