中枢神经系统系统性红斑狼疮:病理生理学、临床和影像学特征

文摘 2024-12-29 08:08 天津

博雅影像学

系统性红斑狼疮（SLE）是一种全身性疾病，具有多种表现，如发热、关节痛、颊部皮疹、血尿和口腔溃疡。神经精神性SLE(NPSLE)包括在已排除其他病因的SLE患者中观察到的神经和精神综合征。NPSLE患者具有不同的临床表现，使其诊断具有挑战性。非系统性红斑狼疮的表现通常发生在系统性红斑狼疮病程的早期，年轻女性发病率更高。NPSLE在SLE患者中的患病率高达45%，是发病的主要原因。NPSLE的发病机制是多因素的，可涉及各种炎性细胞因子、抗体和免疫复合物，引起血管病变、细胞毒性和自身抗体介导的神经元损伤。

本综述重点介绍了该病的临床表现、病理生理学和影像学特征。重点放在NPSLE表现的免疫病理学特征、神经免疫界面和影像学表现上。放射科医生和临床医生应熟悉NPSLE的发病机制、影像学检查结果和并发症，以便进行适当的临床检查和治疗。

NPSLE的分类

NPSLE包括广泛的神经系统和精神表现，这些表现通常与与SLE无关的其他病因难以区分。NPSLE的临床表现从头痛和轻微的认知功能障碍到急性意识模糊、精神混乱、精神病和癫痫发作不等。在美国风湿病学会命名法的基础上，为12个中枢性和7个外周性NPSLE表现制定了疾病定义。中枢性NPSLE被分为弥漫性精神或神经精神综合征(弥漫性NPSLE)和局灶性神经综合征(局灶性NPSLE)(表)。认知障碍(发生在高达80%的病例中)、情绪障碍(发生在高达80%的病例中)和焦虑障碍(发生在高达40%的病例中)是弥漫性NPSLE最常见的症状，但它们不一定反映中枢神经系统(CNS)中的疾病活动。头痛(高达28%的病例)、癫痫发作障碍(高达20%的病例)和脑血管疾病(高达15%的病例)是局灶性NPSLE最常见的表现。当SLE相关神经精神事件发生在病程早期，尤其是在确诊SLE后1.5年内，预后更好，这表明发病时间可用于预测预后。由于缺乏有效的生物标记物来准确描述NPSLE的临床表现，NPSLE的诊断仍然难以捉摸。

NPSLE的分类和患病率

NPSLE缺血性和自身免疫性炎症过程的发病机制

缺血过程

图1概述了与NPSLE相关的缺血和自身免疫机制。在局灶性NPSLE中，缺血的致病机制(图2)主要与血栓栓塞有关。与血管炎、非炎症性血管病和抗磷脂(aPL)综合征(APS)有关。免疫系统的激活和随后的内皮功能障碍在整个疾病发病机理中起着重要作用。

图1.图表总结了导致NPSLE的缺血和自身免疫机制。自身抗体与两种（缺血性和自身免疫性）途径有关。AECA=抗内皮细胞抗体，anti AQP4=抗水通道蛋白4，anti NMDAR=抗N-甲基-D-天冬氨酸受体，anti Rib-P=抗核糖体P蛋白抗体，aPL=抗磷脂抗体。

缺血过程的病理生理学。这种机制涉及血管炎、血管病变和APS，其中抗内皮细胞抗体激活免疫系统，导致内皮功能障碍，aPL抗体在管腔狭窄和血栓形成中起重要作用。

图2.缺血过程的病理生理学。这种机制涉及血管炎、血管病和APS，其中抗内皮细胞抗体激活免疫系统，导致内皮功能障碍，aPL抗体在管腔狭窄和血栓形成中起重要作用。

血管病和血管炎通过免疫复合物的形成引起内皮功能障碍。血管炎为血管壁的炎性浸润和破坏性变化。血管病变为内皮细胞增生、血管壁增厚和血管腔狭窄，但无炎症浸润。SLE中的内皮损伤与免疫复合物的沉积和补体激活有关。SLE中的免疫复合物可以刺激内皮细胞表达血管细胞粘附分子1，从而促进单核细胞聚集到动脉壁。在SLE的情况下产生的抗内皮细胞抗体可诱导促炎因子和单核细胞粘附到内皮细胞，从而导致血管壁炎症。抗内皮细胞抗体还诱导细胞因子（如白细胞介素1、白细胞介素6和白细胞介素8）分泌增加，终点是内皮细胞凋亡。抗内皮细胞抗体和补体在中等大小动脉血管炎中均发挥重要作用，这可能导致管腔狭窄、小血管非炎性血管病变、微血管闭塞、多灶性微梗死、颅内栓塞和/或微出血。

APS的特征是在aPL抗体（包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白1抗体）升高的情况下，静脉或动脉循环中形成血栓。系统性红斑狼疮患者(10%-44%的病例)比普通人群(0.1%-5.0%)更易患APS。aPL抗体激活内皮细胞、血小板和单核细胞，这种激活可能导致血栓形成前微粒。此外aPL抗体会加速动脉粥样硬化，这是脑血管缺血的独立危险因素。在SLE患者中，有aPL抗体的患者发生局灶性NPSLE的可能性是无aPL抗体患者的两倍。此外，aPL抗体与弥漫性NPSLE综合征（如癫痫发作、舞蹈病、认知功能障碍和脊髓病）有关，这表明这些自身抗体的致病作用超出了其促血栓形成作用（图2）。

自身免疫炎症过程

在弥漫性NPSLE中，致病机制主要与自身免疫性炎症过程有关(图3)。多克隆B细胞激活和自身抗体产生在发病机制中起主要作用，尽管导致这种激活和免疫失调的最初事件仍未确定。

由于存在多种神经免疫界面，例如血脑屏障（BBB）、血脑脊液（CSF）屏障、脑膜屏障和淋巴系统，大脑具有免疫优势，它们调节免疫细胞和抗体的进入。BBB保护大脑免受外部血源性毒素的侵害，同时允许有用元素进出。NPSLE中存在BBB功能障碍，NPSLE患者CSF中细胞因子、白蛋白和免疫球蛋白反水平较高。除了血管炎和血管病变引起的内皮功能障碍导致血管通透性增加和随之而来的BBB功能障碍外，自身反应性自身抗体，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-NMDAR）抗体也可诱导BBB功能障碍，使自身抗体被动扩散到CSF或脑实质中。自身免疫抗体和/或其他免疫介质渗透到CNS中可导致神经元兴奋性毒性、脱髓鞘和炎症。

图3.自身免疫炎症过程的病理生理学：活化的多克隆B细胞产生自身免疫抗体。自身免疫抗体和其他免疫调节剂通过引起界面功能障碍或损伤而穿透神经免疫界面（BBB、脉络丛、脑膜屏障和淋巴系统），以及通过血管炎和血管病变引起的内皮功能障碍。CSF=脑脊液。自身免疫抗体粘附在自身靶标上，并引起随之发生脱髓鞘、神经元兴奋性毒性和局部炎症。

免疫调节剂渗透到CNS中

脑反应性抗体和其他免疫调节剂通过破坏免疫屏障入侵中枢神经系统(E1)，并结合和攻击中枢神经系统的特定成分，导致这些成分损伤甚至死亡。

10%-44%的SLE患者存在aPL抗体，主要导致血栓形成和动脉粥样硬化。这些抗体会引起局部血管损伤，从而破坏BBB的完整性，使循环免疫调节剂能够进入CNS。

抗NMDAR抗体存在于30%-40%的SLE患者中，由与N-甲基-D-天冬氨酸受体相互作用的抗双链DNA抗体亚群组成，特别是N-甲基-D-天冬氨酸受体亚基2。N-甲基-D-天冬氨酸受体广泛分布在大脑中，并位于谷氨酸能突触内，谷氨酸能突触密集存在于杏仁核、海马体和基底节中。每个区域在认知、情绪过程和记忆方面都有特定的功能。抗体可通过钙内流增加导致神经元死亡，从而导致谷氨酸兴奋性毒性和情绪障碍、急性意识模糊状态和/或认知功能障碍。抗NMDAR和aPL抗体之间的协同作用可加剧认知功能障碍和神经元死亡。

抗核糖体P蛋白（anti-Rib-P）抗体对SLE具有高度特异性，存在于高达46%的SLE患者中。它们与神经元表面P抗原上发现的P表位发生交叉反应。神经元表面P抗原参与突触传递和可塑性，这两者与海马体中的记忆功能相关。抗Rib-P抗体对海马体、扣带回皮层和初级嗅觉皮层以及边缘系统所有部分的神经元具有亲和力。这些自身抗体与情绪障碍有关，并可能诱导长期抑郁样行为。这些自身抗体的高滴度与精神病和广泛的NPSLE相关疾病有关，包括癫痫发作、昏迷、横贯性脊髓病和无菌性脑膜炎。

抗水通道蛋白4(抗AQP4)抗体见于患有脑损伤、横贯性脊髓炎和复发性视神经炎的SLE患者。尽管抗AQP4抗体在2%-3%的SLE患者中存在，在27%患有脱髓鞘病变的NPSLE患者中检测到。抗AQP4是一种水通道蛋白，在神经胶质限制膜的星形胶质细胞足突中表达。这种蛋白质控制着进出CNS的水流。抗-AQP4抗体是致病性的，并导致选择性星形胶质细胞破坏和功能障碍，强烈提示视神经脊髓炎(NMO)是一种影响视神经和脊髓白质的自身免疫性星形胶质细胞病。这些发现被认为是NMO发病机制的基础。

其他自身抗体，如抗微管相关蛋白2（anti-MAP2）抗体、抗凝血酶（anti-SBSN）抗体、抗U1小核核糖核蛋白（anti-U1-RNP）抗体和抗γ-氨基丁酸B型受体（anti-GABAR[B]）抗体与自身免疫过程有关，但需要进一步的支持性检查，抗MAP2抗体靶向微管相关蛋白2，这是一种对细胞骨架神经元完整性至关重要的细胞蛋白。这些抗体与弥漫性NPSLE神经精神疾病有关，表现为精神病和癫痫发作等症状。抗SBSN抗体靶向超基底蛋白表皮分化标志物。这些抗体与弥漫性NPSLE相关，据推测直接与星形胶质细胞结合并导致神经元损伤。

抗U1-RNP抗体与弥漫性NPSLE相关，如无菌性脑膜炎，并可能诱导促炎细胞因子。它们可能是临床上重要的脑脊液生物标志物，对NPSLE具有特异性。抗GABAR(B)抗体以γ-氨基丁酸B型受体为靶点，广泛表达于海马、丘脑和小脑。这些抗体与焦虑相关行为和认知功能有关。它们还与弥漫性NPSLE疾病有关，如急性意识模糊状态、精神病和无菌性脑膜炎。

神经免疫界面：BBB、血脑脊液屏障、脑膜屏障和淋巴系统

神经免疫界面如图4所示。BBB由毛细血管内皮细胞、周细胞（间充质样细胞）和星形胶质细胞终足组成，它们对BBB的形成和维持至关重要，提供导致强紧密连接的因素。当发生BBB功能障碍时，自身抗体可以穿透CNS并介导直接神经元损伤，导致弥漫性NPSLE。尽管CSF中白蛋白的存在被认为是血清渗漏到CNS的参考标准替代标志物，但CSF自身抗体阳性也可能是BBB破坏的指标。除了BBB受损之外，其他大脑结构也可能是免疫介质渗透到CSF的潜在位置。

图4.神经免疫界面和自身免疫抗体和其他免疫介质破坏界面的潜在机制。脑膜屏障将CSF和蛛网膜下腔的脉管系统分开。蛛网膜下腔的炎症可导致这一屏障的突破，使循环中的致病性抗体、白细胞和促炎细胞因子能够进入CSF。淋巴系统是一种血管周围假性淋巴通路，其中CSF在血管周围间隙内流入大脑，将间质代谢废物通过脑实质带向静脉周围间隙。血液-CSF屏障（即脉络丛）是一种分泌性上皮结构，具有高度血管化的毛细血管丛、有孔内皮和具有上皮间紧密连接的基底膜。突破这一屏障后，抗体或其他免疫调节剂就可以穿透CSF。BBB由毛细血管内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞终足组成。BBB的突破使自身抗体能够粘附在神经元上并介导直接损伤，这可能与弥漫性NPSLE的发展有关。IL-6=白细胞介素6，IL-8=白细胞介素8。

血液-CSF屏障（即脉络丛）是血清和CSF之间相互作用的另一个潜在部位。脉络丛是脑室系统中的分泌性上皮结构。包围着高度血管化的毛细血管丛，其内皮窗孔并被带有上皮间紧密连接的基底膜包围，这些连接脉络丛上皮细胞。该上皮合成CSF并将脑室CSF与血液分离。脉络丛被认为是多发性硬化症中炎症始发部位，与认知能力下降相关的年龄相关炎症变化有关。脉络丛上皮也被确定为神经病理活动的主要部位，即致病性自身抗体和淋巴细胞进入脑室的途径。

蛛网膜中的脑膜屏障(图4)将大脑与周围组织隔开，周围组织富含有窗孔的脉管系统，使得周围的间质液在成分上与脑间质液和CSF不同。此外，大脑的回旋结构允许与这些褶皱内的脑膜组织接触，因此增加了紧邻该屏障的表面积。无菌性脑膜炎患者的脑膜屏障可被破坏，无菌性脑膜炎是SLE的主要表现。

淋巴系统是一种血管周围假性淋巴通路，允许毒代谢物从脑实质中排出。该血管周围通路由星形胶质细胞终足弥漫性排列，星形胶质细胞终足密集表达AQP4水通道，从而促进CSF从动脉周围间隙进入脑间质，以及从间质进入静脉周围间隙。AQP4可能成为抗体或其他免疫调节剂的靶标。脑膜和淋巴系统被认为是抗体和其他免疫调节剂进出中枢神经系统的潜在途径。

基于病理生理特征的NPSLE神经影像学

神经影像学可用于无创识别SLE中的CNS病变（表E2）。MRI是检测颅内异常和评估这些异常的慢性和演变的更敏感的成像。MRI仍然仅显示约75%的NPSLE患者的异常。CT对颅内钙化敏感，这可见于SLE。当常规MRI表现阴性，可以进行高级神经影像学检查，例如SPECT、PET/CT、MR波谱、灌注或弥散张量成像。这些影像学检查可能会显示其他隐匿性影像学异常。DTI可用于通过分数各向异性评估白质束完整性，显示分数各向异性降低，表明NPSLE中存在急性微观神经束损伤（图5）。DSC可使用脑血容量（CBV）、脑血流量（CBF）、平均通过时间（MTT）和达到峰值时间（TTP）反应脑微循环。在NPSLE病例中已经显示灌注不足（高MTT/TTP，低CBF/CBV），尽管这种关联仍存在争议，需要进一步检查（图5）。根据病理生理学特征（如血管炎和血管病变、APS、脱髓鞘综合征和自身免疫性抗体介导的脑炎）分节总结了NPSLE的神经影像学表现。

图5.一名患有NPSLE和头痛的32岁女性的白质病变。FLAIR显示右侧顶叶和左侧放射冠状体的高信号病变（箭头）。DTI FA图显示同一区域的低分数各向异性（箭头），提示轴突损伤。DSC灌注图显示脑血容量减少和脑血流量减少，提示灌注不足。根据这种分布，认为是血管炎和血管病变引起的缺血。

血管炎和血管病变

SLE血管病变主要影响小动脉和毛细血管，导致血管迂曲、血管透明化、血管内皮增生和血管周围炎症或胶质增生。31%的NPSLE患者患有脑血管炎，血管炎可能仍然是大量病例的潜在因素。血管炎与大出血相关，这可能导致显著发病率。NPSLE相关的血管炎和血管病变也可影响中小血管，从而导致慢性微血管缺血改变、腔隙性梗死、脑萎缩、大面积梗死、颅内出血、微出血或蛛网膜下腔出血。

脑部病变。在血管炎和血管病变的情况下，MRI显示脑白质中的T2和FLAIR高信号区和T1低信号区，主要分布在皮质下、深部和脑室周围白质。脑干和基底节可能受累。这些高信号和低信号区通常是点状和孤立的，但可以是融合的，并且通常不会增强。30%-75%的NPSLE患者可见白质病变。额叶和顶叶（图6）是最常受累区。这与SLE的活跃的临床或亚临床神经精神症状相关。也有报道与炎症活动和组织损伤的相关性，aPL抗体在这些患者中占优势。

图6. 37岁女性NPSLE伴头痛患者接受甲氨蝶呤和泼尼松治疗后出现脑白质病变。FLAIR显示右侧顶叶和左侧放射冠皮质下白质的高信号病变。病变的数量超出了该患者年龄的预期。增强T1显示左侧放射冠病变无增强。

颅内钙化与NPSLE有关。最常受累的部位是基底节，较少受累于脑白质和小脑。在高达30%的病例中， CT显示基底节钙化。

在诊断误区和类似病变方面，随着血管炎和血管病变的进展，自身抗体和免疫介质对BBB的渗透以及炎性病变会导致局部增强、DWI高信号和不同程度ADC（图7）。这种表现可能与脱髓鞘综合征或自身免疫性脑炎相关的病变难以区分，尤其是在脑室周围和基底节。

图7. 31岁女性NPSLE伴头痛患者接受泼尼松和环磷酰胺治疗后出现基底节病变。(A) FLAIR显示基底节和内囊的高信号病变(箭头)。DWI显示高信号(箭头)。增强T1显示外周增强(箭头),提示由血管炎和血管病引起的急性炎症。

腔隙性梗塞。在11%–16%的NPSLE患者中出现腔隙性梗死(图8)。表现为T1低信号和T2高信号， FLAIR周围高信号。CT表现为非特异性低密度病变。头痛和认知功能障碍与这些病变相关。

图8. 49岁女性SLE伴头痛患者接受泼尼松和霉酚酸酯治疗后出现腔隙性梗死。FLAIR和T2显示右侧脑桥的腔隙性梗死。

脑萎缩。高达67%的SLE和NPSLE患者出现弥漫性和区域性脑萎缩。脑萎缩表现为白质和灰质体积缩小，伴有蛛网膜下腔代偿性普遍扩大（图9）和脑沟增宽。脑萎缩通常见于其他血管病变和血管炎病变。NPSLE患者（6.0%-18.5%的患者平均年龄为42.5岁）通常比普通人群更早发生脑萎缩。脑萎缩与类固醇使用的关联是有争议的。脑萎缩与白质病变、腔隙性梗死、疾病持续时间、认知功能障碍、aPL抗体的存在和脑血管疾病相关。

图9. 38岁女性患有SLE和持续性偏头痛的整体脑萎缩。接受泼尼松、环磷酰胺和利妥昔单抗治疗。T1显示整体脑萎缩，这可能是缺血过程或使用类固醇的后遗症。

大面积梗塞。大面积梗死是NPSLE最严重的并发症之一，10%-15%的患者在平均年龄35-40岁时发病。MRI中，急性大面积梗死根据责任动脉呈区域性分布，并伴有弥散受限。亚急性或慢性病变表现T2和FLAIR高信号，亚急性梗死可能因BBB破坏引出现强化。灰质-白质分界消失和血管高密度征是急性梗死CT表现;急性梗死随时间发展，可见局部低密度伴或不伴占位效应。大面积梗死与aPL抗体的存在直接相关（图10）。

图10.一名24岁女性APS患者出现多处血管壁不规则和大面积梗塞，表现为右臂麻木和无力。接受环磷酰胺和泼尼松治疗。FLAIR显示大脑左中动脉区域有大面积梗死（箭头）。MRA显示左大脑中动脉M2段严重狭窄（短箭头）和左大脑后动脉P1和P2段壁不规则（长箭头）。这些发现与血管炎和血管病变一致。

严重的颅内出血。NPSLE颅内大出血的患病率极低（约0.39%），但这种出血与高死亡率相关;在超过五分之一的病例中，它是致命的。CT和MRI对严重颅内出血均敏感。放射科医生和风湿病学家在NPSLE发病期间评估和排除颅内出血很重要。

微出血。NPSLE中微出血的患病率为13.5%。常规MRI和CT通常不能显示微出血。磁敏感MRI和T2*梯度回波对微出血敏感。微出血对临床医生是一项治疗挑战，尤其是当患者有血栓栓塞或aPL抗体阳性需要长期抗凝治疗时。抗血小板治疗和口服抗凝剂的作用是有争议的。

蛛网膜下腔出血。据估计，SLE患者蛛网膜下腔出血（SAH）的发病率几乎是普通人群的五倍，死亡率更高（60%对39%），发病时间更早（44.5岁对57.7岁）。CT是疑似SAH的首选检查， CT的敏感性随时间推移而降低，在3周时接近0%。T2*梯度回波和FLAIR在出血的急性期和慢性期均具有高敏感性和特异性。这两个序列可以互补使用。

DSA是诊断未破裂和颅内动脉瘤破裂的金标准; CTA和MRA可用于无创诊断和监测动脉瘤，具有很高的敏感性和特异性。双能CTA具有95%的敏感性和100%的特异性，对比DSA平均辐射减少了60%。

NPSLE患者发生SAH的主要危险因素是患者年龄较大、类固醇剂量较高和输血史。SLE患者SAH的三种血管造影表现:罕见部位形态异常的远端梭形动脉瘤、多发性囊状动脉瘤和血管造影阴性的SAH。局灶性血管炎可能是动脉瘤异常部位的原因之一。血管造影阴性的SLE患者SAH与预后不良和极高的死亡率相关。而普通人群中，血管造影阴性的SAH主要来源于静脉，预后良好，复发出血风险低。

aPL综合征

APS（图11）的特征是在aPL抗体升高的情况下形成动脉或静脉血栓。大面积梗死、腔隙性梗死、局部皮质梗死（图5）、双侧分水岭梗死、基底节前部病变和狭窄动脉病变是特别常见的MRI表现，这些病变同时发生。

图11. 55岁患有急性意识障碍的女性患者接受强的松和华法林治疗后出现APS。CT显示左额叶和右顶叶的低密度病变，FLAIR显示皮质区和皮质下及深部白质区的散在高信号病变，DWI显示散在高信号，提示亚急性梗塞。梗塞可归因于APS的高凝状态。

脱髓鞘综合征

脱髓鞘综合征（图12）见于高达3%的NPSLE患者。假设的机制是一个自身免疫过程，抗AQP4抗体等抗体穿透神经免疫界面，包括BBB和血液CSF屏障，并粘附在AQP4受体或髓鞘上，髓鞘也是多发性硬化症抗体的靶标。AQP4还在视网膜、视神经、下丘脑、脑室周围和导水管周围区域以及脊髓中表达。在星形胶质细胞丧失营养支持或髓鞘直接损伤后，少突胶质细胞损伤会继发脱髓鞘。

图12. 脱髓鞘综合征的发病机制。破坏神经免疫界面的抗体粘附在星形胶质细胞和髓鞘中的靶标上，由于星形胶质细胞支持的丧失或髓鞘损伤而导致脱髓鞘。

根据临床检查和MRI发现，脱髓鞘综合征病例分为五种类型:(a)NMO；(b)具有或不具有NMO典型脑损伤的NMO谱系疾病，包括下丘脑、胼胝体、脑室周围和脑干损伤，或延伸超过三个脊椎节段的纵向广泛脊髓炎；(c)明显累及大脑的脱髓鞘综合征；(d明显累及脑干的脱髓鞘综合征；(e)临床孤立综合征。为首次临床脱髓鞘病变，持续至少24小时，在成像时有散在临床孤立综合征病变的证据。临床孤立综合征的预后优于NMO。

视神经炎。视神经或视交叉受累可见于NPSLE，通常为晚期表现。即使在类固醇治疗后，SLE相关视神经炎的视力也很差。急性视神经炎通常表现为T2高信号、肿胀、增强的视神经，在冠状位T2和增强T1像中最为明显。可见弥漫性或节段性双侧视神经和/或视交叉受累，但通常视神乳头未受累。更长节段视神经增强与更严重的初始视力丧失有关(图13)。慢性期可见视神经萎缩。

图13. 59岁女性患上包括视神经炎的脱髓鞘综合征，患有双侧眼痛、视力模糊和抗双链DNA呈阳性。增强MR显示双侧视神经增强，无视交叉受累。这些影像学特征与多发性硬化症和NMO的影像学特征难以区分。

需要鉴别类似病变，多发性硬化可能与视神经炎有关，并在视神经中表现出类似的T2高信号和强化。与SLE相关NMO相比，很少见双侧视神经受累并延伸到视交叉。

颅脑病变。NPSLE脱髓鞘综合征的白质病变主要分布在AQP4表达的部位，特别是室管膜周围，如室周白质、胼胝体、下丘脑、内侧丘脑、中脑导水管周围灰质、脑桥和延髓背侧，包括极后区。白质病变通常呈斑片状和融合状(图14、15)，急性期可见增强或DWI高信号。

图14、15。患有SLE、焦虑和头痛的22岁女性的脱髓鞘综合征。接受泼尼松和吗替麦考酚酯治疗。FLAIR显示脑室周围和胼胝体白质高信号病变。增强MR显示左侧胼胝体上白质增强，这些影像学特征与多发性硬化症相似。患有SLE和头痛58岁女性的脱髓鞘综合征。FLAIR显示脑室周围白质高信号病变（箭头），沿侧脑室呈放射状分布。这些影像学特征与多发性硬化症相似。

鉴别类似病变，SLE中的脱髓鞘白质病变可能看起来与多发性硬化病变相似。然而，导水管周围脑干和延髓病变对NMO特异性高于多发性硬化。

脊髓炎。脊髓病变通常是广泛纵向延伸（图16）。通常累及脊髓的三个以上脊髓节段，通常位于上胸段脊髓。脊髓病变可表现出相关的水肿和增强。T1低信号和萎缩是已确诊NMO的重要表现，提示严重组织损伤。T2高信号斑点状病变是NMO的特征。T2信号强度可能高于CSF信号。

图16. 29岁女性SLE患者脱髓鞘综合征出现截瘫，抗AQP4抗体检测结果呈阳性。接受泼尼松和吗替麦考酚酯治疗。FLAIR显示第四脑室边缘的高信号，T2显示脊髓圆锥高信号病变（箭头）。

就类似病变鉴别中，多发性硬化症相关脊髓炎表现为T2高信号肿胀并强化病变，但其长度通常少于三个节段。这一特征有助于鉴别多发性硬化相关脊髓炎和长节段SLE相关脱髓鞘综合征。在NMO脊髓病变主要累及中央脊髓，在多发性硬化中分布更为多变。

自身免疫抗体介导的脑炎

自身免疫抗体介导的脑炎（图17）很少见， 7%的NPSLE患者存在抗体介导的纹状体炎，并伴有海马病变（图18，19）。其机制尚不清楚，但被认为与BBB和脉络丛中神经免疫界面被破坏有关，抗NMDAR、aPL或抗Rib-P抗体的侵袭导致神经元兴奋性毒性。MRI显示杏仁核、海马和基底节受累，这些区域的NMDAR受体分布丰富，表现为异常的T2和FLAIR高信号。基底节可见点状增强和弥散受限。也可以看到病变中的T1高信号，反映凝血坏死。

图17.自身免疫抗体介导的脑炎的发病机制。抗NMDAR、aPL和抗Rib-P等抗体可穿透BBB和脉络丛的神经免疫界面，并粘附分布在基底节、杏仁核和海马体中的NMDAR受体，导致神经元兴奋性毒性。

图18. 34岁女性NPSLE患者因自身免疫抗体介导的脑炎和情绪变化接受皮质类固醇治疗。FLAIR显示双侧纹状体中的点状高信号，增强T1显示双侧纹状体点状强化。自身免疫抗体介导的脑炎是基于临床诊断和影像学表现提出的。

图19. 28岁女性患有认知障碍的NPSLE发生自身免疫抗体介导的脑炎。（A）中脑FLAIR显示双侧内侧颞叶高信号，符合临床诊断的NPSLE和影像学表现相关的自身免疫性抗体介导的脑炎。FLAIRM显示左尾状核、外囊和左额叶周围白质广泛且融合的高信号。增强T1显示左侧基底节呈斑片状增强（箭头）。

累及病变鉴别。抗NMDAR脑炎通常与卵巢畸胎瘤、小细胞肺癌和性索间质瘤等肿瘤以及各种自身免疫综合征有关。MRI通常显示内侧颞叶和基底节的T2和FLAIR高信号，这些区域也表现SLE相关的自身免疫抗体介导的脑炎。抗NMDAR脑炎也可能累及小脑、丘脑、脑干和脊髓，SLE相关的自身免疫性脑炎尚未报道发生。

SLE相关的CNS并发症

已知有与SLE相关的CNS并发症，包括可逆性后部脑病综合征（PRES）、进行性多灶性白质脑病（PML）、免疫抑制药物诱导的淋巴组织增生性疾病和中毒性白质脑病。

后部可逆性脑病综合征

1.4%的SLE患者出现PRES，可能与SLE相关的高血压、aPL抗体阳性或肾功能衰竭有关。PRES的原因还不清楚，但免疫抑制治疗可能是促进因素。临床表现包括头痛、癫痫发作、精神状态改变和视觉症状，这些症状与NPSLE的首发症状重叠。在MR图像上，在后循环分布中可以看到弥漫可逆性的T2和FLAIR高信号，包括双侧丘脑、顶叶和枕叶白质以及脑干(图20)。在15%-30%的PRES患者中可以看到扩散受限，在20%的患者中可以看到增强。

图20.一名53岁SLE女性患者出现高血压和急性意识模糊的PRES。FLAIRM显示双侧顶叶和脑干皮质下白质高信号（箭头），与PRES一致。

进行性多灶性白质脑病

PML是NPSLE患者中非常罕见的并发症。这是一种严重的、可能致命的进行性传染病，由免疫抑制期间J-C病毒再激活引起，继而引起少突胶质细胞炎症。需要免疫抑制药物的SLE患者患PML的风险增加。在MR图像上，PML病变表现为顶叶、枕叶、额叶皮质下的多灶性、不对称、融合性T2和FLAIR高信号白质病变。病变累及弓状纤维，通常无强化或占位效应（图21）。

图21. 血压正常的58岁SLE女性接受泼尼松治疗并表现为双侧视力逐渐丧失，活检证实了PML。FLAIR显示双侧枕叶白质高信号和右枕叶萎缩。弥散图像显示双侧枕叶高信号。实质内体积减少和症状逐渐发作有助于区分PML和PRES，后者通常表现为占位效应和症状急性发作。

PRES和PML是SLE的已知并发症，如果病变局限于后循环区域，影像学难以鉴别。临床上，PML起病为亚急性或渐进性发作，伴有进行性症状，例如虚弱、感觉异常和癫痫发作。PRES临床表现为急性发作的头痛、视力改变和与高血压相关的精神状态改变。

在弥散图像上，PML和PRES都可以显示促进弥散或受限弥散。PRES通常存在占位效应相关，而PML通常与脑组织萎缩相关，这也有助于区分这两种疾病。

免疫抑制药物诱导的淋巴组织增生性疾病

淋巴组织增生性疾病，包括原发性CNS淋巴瘤（PCNSL），是全身免疫抑制并发症（图22）。大约95%的PCNSLs是弥漫性大B细胞淋巴瘤。与SLE相关的PCNSL患病率未知。免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯）被认为是致病因素。极少数情况下，PCNSL之前有炎性脱髓鞘病变。在活检前使用破坏B细胞淋巴瘤细胞的皮质类固醇会导致高达50%的病例出现假阴性诊断。在免疫功能正常的患者中，PCNSLs通常CT为高密度病灶， T2低信号伴均匀增强病灶，DWI受限。在免疫功能低下的患者（例如SLE患者）中，PCNSL表现为均匀、异质或有时呈周边（即环形）强化病变，具有占位效应和可变弥散受限（图23）。PCNSL病变常见于脑室周围白质、基底节和胼胝体，小脑、脑干和脊髓较少受累。

图22. 60岁SLE女性接受吗替麦考酚酯和泼尼松治疗的免疫抑制药物诱导的淋巴组织增生性疾病。FLAIR显示双侧脑室周围白质和右顶叶高信号，弥散加权显示右顶叶轻微高信号。右侧顶叶病灶活检显示其他医源性免疫缺陷相关淋巴组织增生性疾病。

图23. 22岁女性接受泼尼松和吗替麦考酚酯治疗SLE，出现PCNSL伴头痛。FLAIR显示沿双侧侧脑室分布的散在高信号病灶（箭头）。（B-E）2个月随访，FLAIR显示与弥散图像可见外周高信号、冠状增强T1上的外周增强的高信号肿块，脑血容量大大低于大脑皮层，仅略高于DSC灌注图大脑白质。手术切除的标本显示弥漫性大B细胞淋巴瘤。

免疫抑制药物诱导的中毒性脑白质病

免疫抑制药物（如吗替麦考酚酯和环磷酰胺）常用于SLE患者。可发生急性和慢性中毒性脑病，其中慢性中毒性脑病更常见。中毒性脑病的神经系统表现根据临床表现的严重程度而有所不同，与急性中毒性脑病的暴发性可逆性表现不同，慢性中毒性脑病的症状更轻微和惰性。这两种病程临床表现都是非特异性的，包括神经功能下降、头痛、认知和人格改变、失明和其他局灶性神经系统症状。急性中毒性白质脑病被认为不太常见，据报道见于12.6%的患者。

与化疗药物使用相关的神经毒性一样，免疫抑制药物诱导的神经毒性更常导致PRES，尽管20%–28% MRI发现神经毒性的患者实际上可能发展为中毒性脑病。MRI表现为融合且对称的T2和FLAIR高信号病变，主要分布于脑白质，并伴有弥散受限(图24)。

图24.免疫抑制药物诱导的中毒性白质脑病， 45岁的SLE女性患者出现头痛、头晕和复视。她正在接受皮质类固醇和环磷酰胺治疗。FLAIR显示深部白质和脑室周围白质中的弥漫性高信号，增强T1没有相关强化。停止环磷酰胺治疗后影像学表现逐渐改善。

诊断和治疗

鉴于NPSLE的非特异性表现、缺乏可靠的疾病活动生物标志物以及目前可用的循证治疗方案相当有限，诊断NPSLE具有挑战性。首先，应彻底调查其他原因，例如感染、恶性肿瘤、代谢紊乱或药物的不良反应。如果排除了这些原因，并且认为症状主要与SLE相关，则治疗目标有两个：对症管理和基于发病机制的治疗。对症治疗包括纠正高血压和代谢失衡;服用抗癫痫药治疗癫痫发作;以及使用抗焦虑药、情绪稳定剂或抗精神病药来治疗精神表现。同时，NPSLE的治疗应根据神经精神表现是归因于自身免疫炎症过程还是缺血过程来指导。

自身免疫炎症

大剂量皮质类固醇、环磷酰胺、霉酚酸酯和硫唑嘌呤已用于SLE患者的终末器官受累。类似的治疗策略也用于NPSLE，药物的选择基于临床医生对疾病严重程度和患者的评估。随机对照试验表明，在重度NPSLE患者中，静脉输注环磷酰胺比每两个月静脉注射甲基强的松龙具有更好的疗效。口服环磷酰胺6个月，然后进行硫唑嘌呤维持治疗，可有效治疗狼疮相关精神病。利妥昔单抗(针对pan–B细胞标志物CD20的嵌合单克隆抗体)对难治性NPSLE和儿科患者有效。

缺血过程

与所有aPL抗体相关血栓形成一样，对于NPSLE，华法林终身抗凝是治疗的主要。APS患者推荐的国际标准化比值（INR）目标是2.5-3.0。在复发性血栓形成患者中，INR目标为3.0-4.0。使用他汀类药物可以防止内皮细胞活化，抗疟药可以防止SLE患者血栓形成。建议有心血管危险因素的患者使用低剂量阿司匹林。对于NPSLE和APS患者，也可考虑皮质类固醇冲击、静脉注射免疫球蛋白和/或血浆置换。

结论

NPSLE的诊断和治疗对放射科医生和临床医生来说是具有挑战性的，因为其临床表现多样，严重程度范围广，影像学表现非特异性，并且缺乏可靠的疾病活动生物标志物。我们对相关的免疫病理学特征、疾病发生的假设神经免疫界面以及基于病理生理学特征的影像学表现进行了全面综述。包括相关并发症的简要描述和NPSLE的治疗概述。熟悉NPSLE的发病机制、影像学表现和并发症有助于做出准确的诊断和确定适当的临床检查和治疗。

Central Nervous System Systemic Lupus Erythematosus: Pathophysiologic, Clinical, and Imaging Features

https://doi.org/10.1148/rg.210045

博雅影像学

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博采众多公号，雅集百家讲坛。

专注放射医学，总结影像特点。

解析病例征象，联合病理临床。

记录工作点滴，探索前沿发展。

李福兴

天津医科大学附属宝坻医院

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