遗传性肾脏肿块综合征的最新进展:遗传学、肾脏和肾外影像学发现
常见遗传性癌症综合征成像
中枢神经系统肿瘤相关遗传综合征（大全）
胰腺囊性肿瘤影像学诊断与鉴别诊断
VonHippel-Lindau综合征（VHL）是一种遗传性肿瘤综合征，由于位于3号染色体短臂上的VHL肿瘤抑制基因发生种系突变而引起。VHL是一种常染色体显性遗传病，患病率约为1/36000和1/50000活产。大约80%的VHL患者遗传自受影响的父母，而20%的患者可能新发病。VHL患者首次肿瘤诊断的平均年龄为26岁（范围1-70岁）。VHL是一种高度是一种高度外显性疾病，超过90%的患者在65岁时出现症状。患者可能会发展为累及各种器官系统的多发性良恶性肿瘤，包括视网膜血管母细胞瘤(HBs)、中枢神经系统(CNS)HBs、内淋巴囊肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤(NETs)、胰腺囊腺瘤、胰腺囊肿、透明细胞肾细胞癌(RCCs)、肾囊肿、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤以及附睾和阔韧带囊腺瘤(图1)。本文回顾了VHL的分子细胞遗传学，讨论了各种VHL相关肿瘤的多模态影像学特征，并回顾了VHL治疗的最新进展，包括监测和筛查。![]()
图1. 32岁VHL男性的多发性RCC和胰腺NET。腹部CT显示右肾多个不均匀增强病变（白色箭头），胰腺中多发散在多血管肿块（黑色箭头）。
VHL的分子细胞遗传学已取得实质性进展，增强了我们对这种疾病复杂的肿瘤生物学的理解。所有遗传性VHL病患者都从种系VHL突变中遗传了单个突变缺陷等位基因。然而，只有当第二次发生的基因突变影响野生型等位基因时，这些患者才会发生肿瘤(Knudson“双重打击”假说)。错义突变（27%-52%）是VHL中最常见的种系突变类型。也可发生广泛的种系突变，包括移码突变、无义突变、大或微缺失、基因重排、移码内插入或缺失和剪接位点突变。野生型等位基因的体细胞失活可能是由于等位基因丢失、超甲基化或点突变。VHL是位于染色体3p25-26上的肿瘤抑制基因。来自VHL基因的蛋白在缺氧诱导因子1 α(HIF-a)的羟基化中起重要作用。在VHL中，VHL基因变得无功能。功能性VHL基因的缺失导致HIF-a的过度积累，进而导致大量缺氧诱导基因的过度激活，包括血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子、转化生长因子、葡萄糖转运蛋白1和磷酸果糖激酶1。VHL/缺氧诱导因子通路被认为在VHL相关肿瘤的发病机制中起着关键作用。在这种情况下过度不受控制的血管生成导致了肿瘤的高血管性。致病性VHL基因还可能导致p53肿瘤抑制基因、核因子- kb、视黄醇结合蛋白1、核糖核酸（RNA）聚合酶复合体大亚基II、p400染色质重塑因子等的异常调节。功能性VHL基因的缺乏也会导致细胞外基质和微管细胞骨架的失调。前面提到的所有事件都可能导致VHL的肿瘤形成。VHL与影响不同器官的多种肿瘤相关(表1)。当特征性的临床病史和发现表现出来时，可以在临床上做出VHL诊断。VHL的临床诊断可在以下情况下做出:(a)具有VHL家族史和至少一种特征性VHL相关肿瘤(如视网膜HBs、CNSHBs、透明细胞RCCs、胰腺网和内淋巴囊肿瘤)的患者；(b)存在两种或多种视网膜或中枢神经系统血红蛋白；或(c)存在一个视网膜或CNSHB，加上至少一个特征性VHL相关内脏肿瘤，不包括肾和附睾囊肿。![]()
VHL 与影响各种器官的多种肿瘤有关（表 1）。当特征性临床病史和发现出现时，可以临床上做出 VHL 诊断 。VHL 的临床诊断可以在以下情况下进行：（a） 有 VHL 家族史和至少一种特征性 VHL 相关肿瘤（例如，视网膜 HBs、CNS HBs、透明细胞 RCC、胰腺NET 和内淋巴囊肿瘤）的患者;（b） 存在两个或多个视网膜或 CNS HB;或 （c） 存在一个视网膜或 CNS HB，加上至少一个特征性的 VHL 相关内脏肿瘤，不包括肾囊肿和附睾囊肿。杂合子种系 VHL 突变的基因检测也可确诊。目前进行基因检测的适应症包括 （a） 临床诊断疑似 VHL 的患者;（b） 既定VHL 家族中有近亲患者; (c)中度怀疑患有VHL的患者，其不满足临床诊断的所有标准，包括具有一个视网膜或CNSHB、嗜铬细胞瘤或内淋巴囊肿瘤的单纯性病例；存在至少两种以下肿瘤:胰腺囊腺瘤、胰腺NET或附睾乳头状囊腺瘤；或存在透明细胞肾细胞癌，加上以下任何特征:年龄小于50岁，近亲中有透明细胞肾细胞癌家族史，或双侧/多灶性肿瘤。根据临床表型，VHL分为1型、2A型、2B型或2C型。这种表型分类与特定的基因型表达相关。VHL1型患者的特征是嗜铬细胞瘤风险低，但视网膜和中枢神经系统HBs、RCCs、胰腺囊肿和NETs的患病率增加。截断突变和外显子缺失与1型糖尿病相关。1B类型患者患嗜铬细胞瘤和肾细胞癌的风险较低。这些患者存在包括 C3orf10 的大量 VHL 基因缺失。VHL 2 型患者携带错义突变，患嗜铬细胞瘤的风险很高。VHL 2 型进一步分为 2A 型（嗜铬细胞瘤风险高，RCC 风险低）、2B 型（嗜铬细胞瘤和 RCC 风险高）和 2C 型（仅嗜铬细胞瘤高风险）。这种基因型-表型相关性对患者管理很有希望，并且仍在不断发展。所有 VHL 患者都应筛查所有可能的 VHL 相关肿瘤，无论其基因型特征如何。视网膜HBs，也称为视网膜血管瘤或毛细血管血管瘤，可发生在 45%-60% 的 VHL 病例中。平均发病年龄为25岁(范围1-68岁)。50%的病例可能出现双侧受累。偶尔可能是VHL的唯一表现。这些病变的大部分发生在周围视网膜(85%)。视网膜HBs可导致各种并发症，如黄斑渗出、渗出性或牵拉性视网膜脱离、玻璃体出血、新生血管性青光眼和视力丧失。与视力不良相关的因素包括发病年龄小、视乳头旁病变的表现、周围视网膜病变的数量和范围增加，以及存在错义或蛋白截短突变。视网膜HBs可能导致6%病例失明。视网膜HBs的特征性组织学表现包括开窗内皮细胞、周围细胞和富含脂质的泡沫基质细胞。免疫组化显示空泡化基质细胞中存在VEGF，这意味着这些细胞可能代表了这些病变的真正肿瘤成分。经全面眼科检查确诊。眼科镜检查可显示血管肿瘤伴供血血管扩张扭曲和视盘水肿。荧光素血管造影、眼底摄影和光学相干断层扫描也可用于监测新的病变和相关并发症。成像的作用有限，但大脑或眼眶MR可显示微小的强化视网膜结节，伴或不伴视网膜脱离(图2)。治疗方案包括观察(对于周边视网膜的小的无症状病变)、氩激光凝固、冷冻治疗、光动力学治疗、质子束放射治疗和手术切除。![]()
图2.34岁女性VHL患者的视网膜HB。眼眶T2显示视网膜脱离，视网膜下间隙有液体（箭头）。增强T1显示视网膜中7毫米的强化病变（箭头）。
中枢神经系统HB是VHL的原型肿瘤，可能发生在小脑、脑干、脊髓、马尾或幕上区域(图3-7)。颅脊髓HB是最常见的VHL相关肿瘤，发生率为60%-80%。中枢神经系统HB通常是多灶性。在VHL，中枢神经系统HBs最常见于小脑(44%–72%)，其次是脊髓和脑干。平均发病年龄为33岁(范围为9-78岁)。小脑HB患者可能会出现步态共济失调、计量障碍、头痛、复视、眩晕和呕吐。症状可能是由与肿瘤相关的囊肿或空洞引起的，而不是由肿瘤本身引起的(图3)。这是因为肿瘤相关囊肿/空洞的生长速度比原发性肿瘤快得多，并且通常比肿瘤大。罕见会出现自发性颅内出血。小脑HBs被分为四种亚型:1型(5%)是一种单纯囊肿，没有肉眼可见的结节；类型2(60%)是与壁结节相关的囊肿(图3)；3型(26%)是实性肿瘤(图4)；4型(9%)是具有内部小囊肿的实性肿瘤。![]()
图3. 患有VHL的32岁女性的小脑HB。（a）2003年MR显示右小脑中有一个微小增强实性结节（箭头）。肿瘤未见囊性成分。由于患者无症状，病灶生长缓慢。（b）2013年MR显示结节大小略有增加，新出现囊性成分（箭头）。密切监测。（c）2016年MR显示，实性成分没有太大变化，但囊性成分（箭头）显著增加。（d）2016T2显示大囊性病变伴有壁结节（箭头）。可见广泛的瘤周水肿和占位效应。患者出现症状后成功切除肿瘤。小的实性结节通常是无症状的，而囊性病变，尤其是体积增加并出现瘤周水肿，通常会导致需要切除的严重症状。
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图4.28岁男性VHL小脑HB。脑部增强T1显示后颅窝中明显增强的实性肿块（箭头）。与3型小脑HB一致。
囊肿性HBs 可能从结节开始，那些保持实性的 HBs 可能保持无症状，而那些发展出扩大囊肿的 HBs 可能在病程中出现症状。CNS HB 是边界清晰的黄色实性肿块或与充满液体的囊肿相关的壁结节。CNS HB为WHO 1 级肿瘤。组织学显示，HBs内衬增生性内皮细胞，内皮细胞被具有富脂细胞质的多形性空泡基质细胞包围（图 5）。转移性透明细胞 RCC 可能具有相似表现，但免疫组化可能有助于鉴别。![]()
图5. 手术病理学分析证实小脑HB。显示密集排列的大小不一毛细血管（*）的增生，中间有多边形基质细胞，其中一些细胞具有泡沫状细胞质和细小液泡（箭头）。
血管造影图像显示高度血管化的肿瘤，伴有动脉扩大和静脉早期引流。CT显示一个边界清晰的均匀囊肿，并有稍低密度壁结节。增强CT显示囊肿内明显增强壁结节（囊肿伴有壁结节）（表 2）。MR特征与 CT 相似。囊性成分为 T1 低信号和 T2 高信号，壁结节为T1 低信号和 T2 等信号或高信号。静脉注射钆对比剂后，结节显示富血管强化，而囊壁未见强化。当发现小脑 HB时，整个脊髓成像很重要，因为脊髓的病变经常与小脑病变共存 (图6)。鉴别诊断包括幼年毛细胞星形细胞瘤、蛛网膜囊肿、转移瘤和髓母细胞瘤。![]()
图6. 38岁VHL男性的多发性小脑和脊髓HB。大脑MR显示小脑增强的小结节（箭头），与小脑HB一致。虽然患者没有症状，但进行了全脊柱的MR成像。颈椎显示脊髓中有许多微小的增强肿块（箭头），与脊髓HB一致。
由于许多肿瘤表现出跳跃性生长模式(生长期后是静止期)，对无症状病变进行密切监测。对有症状的肿瘤进行手术切除，这些肿瘤通常具有大的相关囊肿和/或瘤周水肿。放射治疗也被使用，特别是对手术切除不完全的患者。脊髓HBs在13%-50%的VHL病例中出现。平均发病年龄为33岁(范围为11-66岁)。虽然椎管的任何部分都可能受到影响，但脊髓HBs更常见于胸髓和颈髓。脊髓性HB以神经根病和脊髓病相关症状为主，包括感觉过敏、虚弱、步态共济失调、反射亢进、疼痛、大小便失禁和罕见的四肢瘫痪。脑干HB患者可能由于下颅神经压迫和颅内压升高而出现症状。CT可能显示脊髓中的等密度结节。脊柱肿块中可见明显强化(图7)。MRI显示髓内肿瘤的髓外成分。肿瘤结节倾向于TI低信号和T2高信号，并可能显示血管流空。增强可见明显强化。50%到100%的病例中可见瘘管。鉴别诊断包括转移瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、动静脉畸形或动静脉瘘。手术切除和γ-刀放射治疗可以作为肿瘤治疗选择。![]()
图7.患有VHL的27岁男性的脊髓HB。腰椎T1显示脊髓中存在等信号肿块（箭头）。增强T1显示脊髓肿块内（箭头）强化。
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10%-15%的VHL病例会发生内淋巴囊肿瘤(图8-10)。平均发病年龄为22岁(范围为12-50岁)，30%的病例为双侧发病。这些是良性肿瘤，发生在前庭水管，但具有局部侵袭性，可以侵蚀到邻近的结构，如半规管和耳蜗。临床症状包括听力损失(84%–100%)、耳鸣(73%–77%)、眩晕(62%–68%)和面神经麻痹(8%)。听力损失可能是突发性的(继发于蛛网膜下腔出血)或渐进性的(通常是由于内淋巴积水)。组织病理显示一个高度血管化肿瘤，由复杂的交叉乳头状囊性结构组成，内衬立方上皮，浸润周围的结缔组织和骨(图8)。可见出血、含铁血黄素、胆固醇结晶和透明的空泡细胞。![]()
图8.内淋巴囊肿瘤的组织病理学表现。显示乳头状部分囊性肿瘤，由含嗜酸性细胞浆的立方形至低柱状细胞排列而成(黑色箭头)。囊肿大小不一，有些包含类似甲状腺滤泡的嗜酸性胶质样物质(黄色箭头)。
在CT上，内淋巴囊肿瘤在颞骨岩部表现为虫蛀样外观，在前庭水管、半规管和耳蜗有侵蚀性改变 (图9)。常见中央钙化毛刺和后缘钙化。增强图像显示一个强烈增强的肿瘤。![]()
图9.患有VHL的34岁女性的内淋巴囊肿瘤。颞骨岩部CT显示在迷路后区有一个浸润性侵袭性肿块(白色箭头),导致虫蛀样外观。肿瘤内含有骨针(黑色箭头)。
在MRI中，这些肿瘤可能是T1高信号(继发于出血和蛋白成份)和T2高信号。在钆增强图像上可见肿瘤实性部分的强烈强化(图10)。内淋巴囊肿瘤的准确早期诊断以及及时手术切除至关重要，因为它们有助于预防或减少听力损失和其他前庭症状。![]()
图10.44岁VHL女性的内淋巴囊肿瘤。颞骨岩部T2显示左侧迷路后区存在不均匀高信号肿块（箭头）。增强T1显示肿块强烈增强（箭头）。
超过三分之二的VHL病例可能出现多中心肾囊肿和透明细胞肾细胞癌(图11-16)。即使是大体正常的肾实质也可能出现数百个微小的肾囊肿和肿瘤。囊性病变可能是单纯良性囊肿、复杂非典型囊肿伴上皮增生/细胞学异型性或囊性RCCs的组合 (图11-13)。VHL中囊肿的数量和大小尚未显示与恶性潜能相关。尽管有大量囊肿的表现，病人可能无症状。VHL的特点是进展为透明细胞RCC组织学亚型。VHL中RCC的患病率从25%到45%不等，随年龄增长而增加。与散发性肾细胞癌相比，VHL相关肾细胞癌的发病年龄更小。VHL相关RCC的平均发病年龄为39岁(范围，13-70岁)，透明细胞RCC通常是双侧的(图12-14)。双侧透明细胞RCC本身并不能诊断VHL，因为其他遗传性肾肿瘤综合征和罕见的散发性肿瘤可能表现为双侧多灶性肿瘤。然而年龄小于50岁的患者出现双侧或多灶性透明细胞RCCs或肿瘤是VHL基因筛查的指征(图12)。实性肾细胞癌的大体病理显示一个边界清晰的金黄色棕褐色杂色有包膜肿块，可表现为囊性变性和出血。组织病理显示上皮细胞巢具有清晰的细胞质和明确的细胞膜，由高度血管化的基质分开（图15）。超声波检查(US)有助于鉴别肾实质性肿块和囊性肿块。增强超声在VHL评估复杂肾脏病变作用尚不明确。肾脏病变通常通过CT或MR成像进行进一步评估。肾脏CT增强扫描、皮髓质扫描、肾脏造影以及偶尔的排泄期成像对肾脏病变的定性非常有用。在CT上，实性RCC往往是不均匀的，表现为早期强烈强化，随后延迟期消退(图1)。在MRI中，实性RCC倾向于T1低信号，尽管出血可能导致T1高信号。透明细胞RCC中细胞内脂质的存在可能很少导致异相化学位移MR成像序列的信号丢失。肿瘤通常为T2高信号，表现为强烈的不均匀强化(图12，13，16)。囊性肾细胞癌可能表现为具有强化实性成分和/或厚结节状分隔的囊肿(图12)。相反，单纯性肾囊肿呈均匀T1低信号和T2高信号，在动态增强图像上缺乏强化。MRI无辐射、无造影剂损害和过敏，组织分辨率高。MR能更好地评估VHL相关肿瘤。与VHL相关的肾细胞癌通常采用根治性肾切除术治疗。要求必须进行肾脏替代治疗，如透析或移植，这与肾功能和生活质量下降有关。但与根治性肾切除术相比，部分肾切除术有5年和10年无癌生存率显著升高相关，并且已经成为治疗的标准。即使在多次部分肾切除术后，透析的需求也很低，这意味着与根治性肾切除术相比，这些保留肾单位的手术提供了更好的肿瘤和功能。影像引导消融术，如射频消融术和冷冻消融术，可能在VHL相关肾细胞癌的治疗中发挥重要作用。尺寸为2-3cm的非囊性RCC成功地进行消融术治疗， 5年癌症特异性生存率高达100% (图16)。囊性RCC和与主要腹部结构密切相关肿瘤是消融术的禁忌症。与部分肾切除术相比，消融术后复发率可能更高，需要持续密切监测。在靶向治疗出现后，转移性肾细胞癌的治疗模式发生了转变。许多酪氨酸激酶药物已用于转移性RCC，如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和阿西替尼。![]()
图11.34岁VHL男性的弥漫性双侧肾囊肿。腹部T2显示双侧肾脏弥漫性高信号囊肿。
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图12. 41岁男性VHL的RCC和肾囊肿。增强T1显示双侧囊性病变，伴厚分隔（白色箭头）、左肾实性不均匀增强肿块（黑色箭头）和右肾单纯性囊肿（箭头）。
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图13. 32岁男性的双侧RCC。腹部增强T1显示双肾有多发不均匀强化病变（箭头）。年轻患者存在双侧多灶性透明细胞RCC，通过基因检测证实VHL诊断。
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图14. 42岁男性VHL患者的双侧RCC。腹部增强MR显示双侧肾脏富血管不均匀肿块（箭头）。左侧肾上区可见嗜铬细胞瘤切除术后手术夹。左肾较大肿块进行肾部分切除术，同时密切监测其他病灶（<3cm）。
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图15.透明细胞RCC的显微照片显示精细血管（箭头）的肿瘤细胞巢。细胞具有透明细胞质和低级细胞核。
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图16 .46岁VHL女性的RCC，她在10年前右肾根治性切除术，并在3年前左肾部分切除术。左肾T1和增强T1显示左肾富血管实性强化肿瘤（箭头）。高b值DWI显示病变中的弥散受限（箭头）。左侧RCC冷冻消融术，T2显示一个冷冻探针，导致左肾肿块冷冻消融。
VHL患者可发生胰腺囊肿、浆液性囊腺瘤和胰腺NETs（图17-22）。胰腺囊肿在VHL中很常见，可能在42%的病例中可见（范围，7%-72%）（图17）。通常是多发性，通常是无症状的。胰腺囊肿可能是约12%的VHL患者首诊唯一表现。![]()
图17.42岁VHL男性的胰腺囊肿。腹部T2显示整个胰腺被无数胰腺囊肿取代（箭头）。虽然胰腺囊肿通常没有症状，但广泛存在时可能会导致胰腺功能不全并取代整个胰腺。
浆液性囊腺瘤发生率为11%(范围为9%-17%)。组织病理浆液性囊腺瘤显示边界清晰的簇状多房小囊，由薄纤维间隔分隔。这些囊性病变内衬立方细胞，没有粘液或乳头状结构。胰腺囊肿和浆液性囊腺瘤往往无症状，但较大病变可能会引起非特异性腹痛，广泛的囊性病变取代大部分胰腺可能会导致胰腺功能不全和糖尿病。影像学在VHL胰腺病变起重要作用。胰腺囊肿表现为CT低密度病变，伴有液体密度但无强化。浆液性囊腺瘤表现为分叶状多房分隔囊性肿块。CT显示葡萄串特征的多囊性病变(图18)。这些良性囊性病变有多个囊肿(通常超过6个)，每个囊肿小于2厘米。中心强化瘢痕伴星状钙化（20%）。![]()
图18. 39岁VHL男性的浆液性囊腺瘤、胰腺囊肿和胰腺NET。腹部增强CT和T2显示一簇囊肿，胰腺尾部有中央增强瘢痕（白色箭头）。这些囊肿具有典型的葡萄串表现，有多个囊肿（超过6个），每个囊肿小于2cm，符合浆液性囊腺瘤。胰腺头部有一个显著增强的实性肿块（黑色箭头），与NET一致。还有大的胰腺囊肿（箭头）。
MRI显示T1低信号和T2高信号的“囊肿簇”。中心纤维化瘢痕在T1和T2可能呈低信号，并可表现为延迟增强。浆液性囊腺瘤不与胰管相通，鉴别浆液性囊腺瘤与胰管内乳头状粘液瘤。当多个单纯性胰腺囊肿毗邻时，难以鉴别浆液性囊腺瘤。这种分化可能与临床无关，因为两者都是良性病变，除非有症状，否则不需要治疗。胰腺NETs在15%的VHL患者中发生（范围9%-17%）。平均发病年龄为35岁，约53%的vhl相关胰腺NETs是多发的。虽然胰腺的任何部分都可能受累，但它们在胰头和钩突中更为常见。与散发性NETs相比，与VHL相关的胰腺NETs患者更年轻，并且更常见多灶性NETs。这些胰腺NETs绝大多数是非功能性肿瘤。虽然它们往往是无症状的，但有些NETs可能会导致腹痛、黄疸、胰腺炎，甚至消化道出血。大体病理显示肿瘤边界清晰，呈红棕色、灰色或黄褐色。组织病理常见具有突出的小脉管系统和胶原基质带的实性小梁或腺体结构(图19)。与VHL相关NET的一个特征是存在透明细胞和多泡状富脂细胞。组织化学这些肿瘤通常对突触素、嗜铬粒蛋白A、抑制素、神经元特异性烯醇化酶和S100呈阳性。![]()
图19. 胰腺NET的组织病理学。显微照片显示肿瘤，其特征为小梁模式（箭头）和低级别细胞学特征。也可以看到邻近的正常胰腺腺泡（*）。
肿瘤也可能表现出胰腺多肽、生长抑素、胰岛素和/或胰高血糖素的局部阳性。血管侵犯、神经周围侵犯和周围脂肪浸润的表现是局部侵袭性肿瘤的标志，可能与预后不良有关。VHL相关胰腺NEsT肿瘤发生率从8%到13%不等，肿瘤表现为局部浸润和区域或远处转移。根据 WHO 分类，根据每 10 个高倍视野的肿瘤有丝分裂和 Ki-67 指数，对VHL 相关的胰腺 NETs 进行病理分类。胰腺 NET 在CT通常为低密度或等信号。病变表现出强烈的动脉早期增强（图 20）。通常小于 3 cm 的小病灶为实性且均匀。大于 3 cm 的肿瘤可能是异质性的。![]()
图20. 36岁VHL男性的胰腺NET和胰腺囊肿。腹部增强MR显示胰头有明显的不均匀富血管强化肿块（黑色箭头），与NET一致。胰腺中也可见许多散在的无强化囊肿（白色箭头）。
MRI显示胰腺NETs呈T1低信号和T2高信号（图21）。增强模式类似于CT（动脉期增强、延迟期冲洗）。在大多数VHL患者中，胰腺NETs的诊断通常仅通过影像学诊断。内镜下超声和活检可能有助于确认诊断。肝转移瘤也趋向于富血供。也可以看到上腹部淋巴结转移。也可发生远处转移。![]()
图21. 42岁VHL女性的胰腺NET。腹部T2显示胰头不均匀高信号肿瘤（箭头）。动脉期增强T1显示肿瘤内强化（箭头）。
18F-FDG PET/CT可用于胰腺NETs治疗。可显示CT或MR隐藏病变，使用解剖和功能的多模态成像可能有帮助。18F-FDG PET/CT 可能有助于预后。PET/CT 上总病灶高糖酵解的胰腺 NET 是高级别肿瘤，具有更高的恶性/转移可能性。68Ga-DOTA-TATE PET/CT 和 68Ga-DOTA-NaI3-奥曲肽 PET/CT显示胰腺早期NETs病变（图 22）。![]()
图22. 43岁男性的胰腺NET。镓68（68Ga）1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）-奥曲酸盐（DOTATATE-PET/CT）显示胰腺体内肿瘤（箭头）中示踪剂的大量摄取。
只有不到20%与VHL相关的胰腺NETs是恶性的，这些肿瘤治疗常采取保守观察策略。VHL中约40%的NETs可能稳定甚至缩小。当肿瘤大小大于3cm（胰腺头部病变大于2cm），肿瘤倍增时间小于500天，外显子3发生突变，或怀疑有区域淋巴结转移时，VHL胰腺NETs适合手术切除。稳定或生长缓慢的小肿瘤可每年进行CT或MR密切监测。术中超声有助于识别CT上未发现的病变；它还可以显示肿瘤与胰管的关系，这是指导手术入路的重要特征。手术切除后需要更密切的随访成像，特别是对于高级别肿瘤。CT和MR成像可在切除后第一年每3-6个月进行一次，第二年每6个月进行一次，此后每年随访一次。肾上腺嗜铬细胞瘤可能在25%–30%的VHL病例中发生。平均发病年龄为27岁(范围为5-58岁)。VHL相关的嗜铬细胞瘤更常见于男孩，20%–50%可能是双侧 (图23)。发生第二种肿瘤的风险随着年龄的增长而增加，初次诊断后的30年，发生第二种肿瘤的风险为50%；有1%-5%是恶性肿瘤。![]()
图23. 22岁VHL男性的双侧嗜铬细胞瘤。腹部增强CT显示双侧肾上腺不均匀明显强化肿块（箭头）。生化检查显示血浆肾上腺素水平升高，符合嗜铬细胞瘤。
肾上腺外嗜铬细胞瘤/副神经胶质瘤可见于15%的VHL病例，位于腹部、胸部或头颈部交感神经链的不同部位。患者可能无症状，也可能出现典型症状，如阵发性或难治性高血压、心悸、头痛、出汗和高血压危象。嗜铬细胞瘤的诊断通常基于生化异常，包括血浆肾上腺素和24小时尿儿茶酚胺水平升高。大体病理显示，嗜铬细胞瘤表现为分叶状黄-红棕色肿瘤，有厚的血管性肿瘤包膜。组织病理显示特征性嵌套模式，包括边界清晰的小圆形肿瘤细胞，嗜酸性和透明的细胞质，由血管透明的间质分隔（图24）。可见囊性变、坏死、钙化、脂质积聚和纤维化。![]()
图24. 嗜铬细胞瘤的组织病理学发现。显微照片显示肿瘤细胞排列成小巢，具有丰富的血管网。偶尔也可以看到具有明显多形性（箭头）细胞。正常的肾上腺皮质组织在外围可见（*）。
大多数肿瘤CT表现实性不均匀病变，但病变也可能是囊性的。嗜铬细胞瘤通常表现为动脉期明显强化(图23)。即使腺瘤和富含血管的肾上腺转移瘤也可能表现出相似增强特征。嗜铬细胞瘤和肾上腺腺瘤的绝对和相对百分比CT清除率可能重叠。因此CT增强特征不一定有助于诊断嗜铬细胞瘤。肾上腺肿块内T2高信号 (类似于脑脊液信号)是诊断嗜铬细胞瘤的影像学特征(图25)。T2肾上腺-肌肉定量信号比大于或等于3.95，对嗜铬细胞瘤的特异性为88%，敏感性为81%。![]()
图25. 34岁VHL女性患者的嗜铬细胞瘤。腹部T2显示右肾上腺肿块中的不均匀高信号（箭头）。由于患者有症状，肿瘤手术病理证实嗜铬细胞瘤。
放射性核素成像，如碘131或123I间碘苄胍(MIBG)成像，也可用于对嗜铬细胞瘤进行肿瘤定位和检测隐匿性转移疾病(图26)。虽然MIBG对嗜铬细胞瘤具有高特异性，但它敏感性相对较低，因此阴性不能排除嗜铬细胞瘤诊断。PET/CT，尤其是68Ga-DOTATATEPET/CT，在定位转移性嗜铬细胞瘤方面可能比 131I-MIBG 核素显像更敏感。![]()
图26. 患有VHL的18岁女性的嗜铬细胞瘤。冠状123IMIBG显示左肾上腺肿块（箭头）对MIBG的大量摄取，与嗜铬细胞瘤一致。
目前治疗这些肿瘤首选的是肾上腺皮质微创切除手术。考虑到复发和发展为第二次新生肿瘤的高风险（20%-50%），影像学和生化检查监测很重要。乳头状囊腺瘤是生殖器官中最常见的VHL相关肿瘤，主要发生在男性的附睾中，但很少发生在女性的阔韧带和输卵管系膜。25%-60%的VHL患者发生附睾乳头状囊腺瘤(图27)，通常见于20-40岁的年轻男性。双侧附睾乳头状囊腺瘤应高度怀疑VHL，因为60%的双侧肿瘤发生在VHL。附睾乳头状囊腺瘤起源于附睾的输出小管。它们是1至4厘米的小肿瘤。通常是实性肿瘤，但也可能主要是囊性的，其囊腔充满胶体物质，小乳头由富含糖原的透明细胞排列。![]()
图27. 31岁VHL男性附睾乳头状囊腺瘤。左侧附睾超声显示左侧附睾头部有一个混合囊实性肿块。彩色多普勒超声显示左侧附睾肿块内明显的血管分布，多普勒血流增加。患者无症状。通过超声随访显示病变生长缓慢。
患者通常无症状，但可能偶然发现阴囊肿块。超声表现与病理表现相似，从包含实性成分的囊性肿块到实性成分占优势的附睾肿块。通常为血管肿瘤，多普勒血流增加（图27）。可表现为睾丸输出小管扩张。诊断VHL附睾囊腺瘤的标准：(a)附睾主要为实性肿块，体积大于14±3±10mm；(b)发生于已知VHL患者；(c)显示缓慢生长的病变。乳头状囊腺瘤极少出现在女性的阔韧带。这些肿瘤的组织学表现与附睾乳头状囊状腺瘤相似。作为良性病变通常是保守治疗，但如果有症状可以考虑手术切除。VHL是一种家族性癌症综合征，由人类染色体3p25上的VHL肿瘤抑制基因突变引起。VHL患者有患影响多个器官多种良性和恶性肿瘤的风险。虽然一些VHL相关的表现(如肾囊肿和胰腺囊肿)通常无症状，但其他表现(如视网膜和CNS HBs、RCCs、嗜铬细胞瘤和胰腺NETs)可能与明显的发病率和死亡率相关。早期发现在这种疾病最佳治疗中起关键作用。放射科医生应了解VHL各种肿瘤的影像学特征。
