如题，今天我们来梳理国自然科研热点“乳酸化”，近一年来的高分文章研究。
肿瘤来源乳酸通过促进自噬增强蛋白RUBCNL表达增强结直肠癌对贝伐珠单抗治疗的耐药性。
研究主要关注肿瘤来源乳酸通过组蛋白H3赖氨酸18乳酸化（H3K18la）促进自噬增强蛋白RUBCNL表达，增强结直肠癌对贝伐珠单抗治疗的耐药性。研究发现，结直肠癌肿瘤环境中乳酸积累，作为组蛋白乳酸化的底物，这一过程在缺氧条件下被细胞增强的糖酵解进一步诱导。具体机制为组蛋白乳酸化促进RUBCNL/Pacer的转录，通过与BECN1相互作用促进自噬体成熟，并在缺氧癌细胞增殖和存活中发挥关键作用。
NBS1乳酸化对DNA修复和化疗抗性至关重要。
研究主要关注乳酸驱动的NBS1乳酸化如何促进同源重组（HR）介导的DNA修复。研究发现，NBS1在赖氨酸388（K388）位点的乳酸化对于MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合体的形成以及HR修复蛋白在DNA双链断裂位点的积累至关重要。具体机制为TIP60作为NBS1赖氨酸乳酸转移酶，负责NBS1 K388位点的乳酸化，而HDAC3则作为去乳酸化酶。
线粒体丙酮酸载体1调节脂肪酸合成酶乳酸化并介导非酒精性脂肪肝病的治疗。
研究主要关注线粒体丙酮酸载体1（MPC1）在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）相关肝脂代谢中的作用及其在NAFLD进展中的影响。研究发现MPC1表达水平与NAFLD患者肝脂沉积呈正相关。MPC1全身杂合敲除（MPC1 +/-）小鼠在高脂饮食下肝脂积累减少，但脂合成相关基因表达无变化。MPC1敲除通过调节肝细胞内乳酸水平影响多种蛋白的乳酸化，特别是脂肪酸合成酶。脂肪酸合成酶K673位点的乳酸化抑制了其活性，从而介导MPC1下调肝脂积累。此外，尽管MPC1敲除导致乳酸积累，但由于线粒体保护和巨噬细胞极化，炎症水平得到控制。
H3K18乳酸化通过YTHDF1/m6A/NREP途径促进砷相关特发性肺纤维化进展。
研究主要关注乳酸化和N6-甲基腺苷（m6A）修饰在砷相关特发性肺纤维化（As-IPF）中的分子机制。研究发现，在As-IPF中，肺泡上皮细胞（AECs）内m6A水平、YTHDF1和m6A修饰的神经蛋白3.1（NREP）水平升高，通过YTHDF1/m6A/NREP途径增加了TGF-β1的分泌，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化（FMT）。此外，肌成纤维细胞分泌的外源性乳酸通过乳酸单羧酸转运蛋白1（MCT1）提高了全局乳酸化（Kla）和H3K18乳酸化（H3K18la）水平，而在AECs中，H3K18la促进了Ythdf1的转录。
星形胶质细胞LRP1通过抑制ARF1乳酸化促进线粒体传递至神经元并减轻脑缺血中风。
研究主要关注低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）在神经退行性疾病发病机制中的作用，尤其是在维持大脑稳态中的功能。研究发现星形胶质细胞LRP1通过减少乳酸产生和ADP-核糖基化因子1（ARF1）乳酸化，促进星形胶质细胞至神经元的线粒体传递。LRP1在星形胶质细胞中抑制葡萄糖摄取、糖酵解和乳酸产生，导致ARF1乳酸化减少。抑制星形胶质细胞LRP1会减少线粒体进入受损神经元，并在缺血性中风小鼠模型中加重缺血再灌注损伤。此外，研究还检测了中风患者的乳酸水平，发现脑脊液中乳酸水平升高与星形胶质细胞线粒体呈负相关。
眼巩膜通过糖酵解促进近视发展。
研究主要关注眼巩膜糖酵解如何通过组蛋白乳酸化促进近视的发展，研究发现巩膜缺氧诱导的糖酵解酶表达和乳酸水平增加与近视相关，促进巩膜糖酵解或乳酸产生可以诱导纤维母细胞向肌成纤维细胞的转分化(FMT)和近视发展，而抑制糖酵解或乳酸产生则可以消除或抑制FMT和近视。具体机制为增加巩膜糖酵解-乳酸水平通过H3K18乳酸化促进FMT和近视，进而促进Notch1表达，遗传分析显示编码糖酵解酶的两个基因ENO2和TPI1显著富集。此外，增加糖摄入量不仅在豚鼠中诱导近视，还通过巩膜糖酵解-乳酸-组蛋白乳酸化途径增强对近视诱导的反应。
葡萄糖驱动的组蛋白乳酸化促进胶质母细胞瘤中单核细胞源性巨噬细胞的免疫抑制活性。
研究主要关注葡萄糖代谢如何通过组蛋白乳酸化影响单核细胞源性巨噬细胞(MDMs)的免疫抑制活性，研究发现在胶质母细胞瘤(GBM)中，MDMs的数量超过微胶质细胞(MGs)并在晚期肿瘤阶段抑制T细胞活性。分子和功能分析识别出一群表达GLUT1的糖酵解MDMs，具有强大的免疫抑制活性。GBM衍生因子促进MDMs中高糖酵解、乳酸和白介素-10(IL-10)的产生。在MDMs中抑制糖酵解或乳酸产生会损害IL-10表达和T细胞抑制。具体机制为细胞内乳酸驱动的组蛋白乳酸化促进IL-10表达，这是抑制T细胞活性所必需的。肿瘤衍生因子激活的PERK-ATF4轴下游诱导MDMs上GLUT1的表达。
组蛋白乳酸化调控METTL3通过m6A修饰ACSL4促进脓毒症相关肺损伤中的铁死亡。
研究主要关注组蛋白乳酸化如何通过METTL3介导的m6A修饰影响脓毒症相关肺损伤中的铁死亡，研究发现乳酸通过促进p300介导的H3K18乳酸化结合到METTL3启动子区域，调节m6A修饰水平。METTL3介导的m6A修饰在ACSL4上富集，并通过YTHDC1依赖途径调节其mRNA稳定性。短期乳酸刺激上调ACSL4，促进与线粒体相关的铁死亡。通过敲低或靶向抑制METTL3可以有效抑制脓毒症高乳酸诱导的肺泡上皮细胞铁死亡，并减轻脓毒症小鼠的肺损伤。
孤儿核受体NR4A3通过组蛋白乳酸化促进血管钙化。
研究主要关注孤儿核受体NR4A3在血管钙化中的作用及其机制，研究发现NR4A3在慢性肾脏病小鼠、维生素D3过量诱导的小鼠和人类钙化主动脉组织中表达上调，NR4A3缺失保持了血管平滑肌细胞的收缩表型，抑制了成骨分化相关基因表达，并减少了血管中的钙沉积。此外，NR4A3缺失降低了钙化过程中的糖酵解速率和乳酸产生，并减少了组蛋白乳酸化。机制研究表明NR4A3通过直接结合到糖酵解基因ALDOA和PFKL的启动子区域增强糖酵解活性，并驱动其转录启动。
糖代谢重编程诱导的XRCC1乳酸化赋予ALDH1A3高表达胶质母细胞瘤治疗抵抗性。
研究主要关注ALDH1A3高表达胶质母细胞瘤（ALDH1A3hi GBM）对术后放化疗的抵抗机制，研究发现ALDH1A3与PKM2之间的相互作用增强了PKM2的四聚体化，并促进了胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）中乳酸的积累。通过扫描乳酸积累的GSCs中的乳酸化蛋白质组，发现XRCC1在赖氨酸247（K247）位点发生乳酸化。乳酸化的XRCC1对importin α的亲和力更强，允许XRCC1更多的核内转移和增强的DNA修复能力。通过高通量筛选小分子库，发现D34-919能有效破坏ALDH1A3-PKM2的相互作用，阻止ALDH1A3介导的PKM2四聚体化增强。D34-919的体外和体内治疗增强了GBM细胞的放化疗诱导凋亡。具体机制为ALDH1A3介导的PKM2四聚体化是一个潜在的治疗靶点，可以改善ALDH1A3hi GBM对放化疗的反应。
H3K18乳酸化增强非小细胞肺癌的免疫逃逸能力。
研究主要关注H3K18乳酸化在非小细胞肺癌（NSCLC）中的免疫逃逸作用，研究发现NSCLC组织中泛赖氨酸乳酸化和H3K18乳酸化（H3K18la）水平升高，与患者预后不良正相关。通过2-脱氧-D-葡萄糖和氧胺酸处理阻断糖酵解以及沉默乳酸脱氢酶A和B可以降低H3K18la水平，并通过增强CD8+ T细胞的细胞毒性来阻止NSCLC细胞的免疫逃逸。具体机制为H3K18la直接激活膜孔蛋白121（POM121）的转录，增强MYC核转运和直接结合到CD274启动子上诱导PD-L1表达。
组蛋白H3K9乳酸化通过LUC7L2介导的MLH1内含子保留赋予胶质母细胞瘤对替莫唑胺的耐药性。
研究主要关注组蛋白H3K9乳酸化（H3K9la）在胶质母细胞瘤（GBM）对替莫唑胺（TMZ）耐药性中的作用，研究发现H3K9la在复发GBM组织和TMZ耐药细胞中上调，主要集中在组蛋白H3K9上。通过CUT&Tag、SLAM-seq和RNA-seq等多组学分析，揭示H3K9乳酸化在LUC7L2启动子区域显著富集并激活LUC7L2转录，促进其表达。LUC7L2介导MLH1第7内含子保留，降低MLH1表达，抑制错配修复（MMR），最终导致GBM对TMZ的耐药性。
乳酸化稳定DCBLD1激活磷酸戊糖途径促进宫颈癌进展。
研究主要关注乳酸化如何通过稳定DCBLD1蛋白激活磷酸戊糖途径（PPP）来促进宫颈癌的进展，研究发现乳酸增加了DCBLD1的表达，激活PPP以促进宫颈癌细胞的增殖和转移。DCBLD1主要通过上调葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的表达和酶活性来刺激PPP。具体机制涉及HIF-1α在DCBLD1启动子区域的富集增加，增强DCBLD1 mRNA的表达。此外，乳酸诱导的DCBLD1乳酸化稳定了DCBLD1的表达。研究鉴定了DCBLD1作为乳酸化的底物，主要的乳酸化位点在K172。
糖酵解酶PFKFB3通过促进组蛋白乳酸化介导NF-κB家族激活来驱动肾脏纤维化。
研究主要关注糖酵解酶PFKFB3在肾脏纤维化中的作用及其机制，研究发现在小鼠缺血再灌注损伤（IRI）后以及多种病因的慢性肾脏病（CKD）患者中，肾脏近曲小管细胞（PTCs）中PFKFB3的表达显著增加，与肾脏纤维化的严重程度正相关。PTC特异性敲除PFKFB3显著降低了肾脏乳酸水平，减轻炎症和纤维化，保护了IRI小鼠模型中的肾脏功能。机制上，PFKFB3介导的肾小管糖酵解重编程产生的乳酸显著增强了组蛋白乳酸化，特别是H4K12la，其在NF-κB信号基因如Ikbkb、Rela和Relb的启动子区域富集，激活它们的转录并促进炎症反应。
核糖体蛋白Nucleolin的乳酸化通过RNA剪接调节MADD促进肝内胆管癌的发病。
研究主要关注核糖体蛋白Nucleolin（NCL）的乳酸化在肝内胆管癌（iCCA）发病中的作用，研究发现NCL是与iCCA发生和进展相关的功能性乳酸化靶标。NCL在糖酵解活性增强时，主要在赖氨酸477位点被乙酰转移酶P300乳酸化，促进iCCA细胞的增殖和侵袭。具体机制为乳酸化的NCL结合到MAP激酶激活死亡域蛋白（MADD）的初级转录本，并通过绕过产生过早终止密码子的替代剪接，通过RNA剪接依赖性机制乳酸化上调MADD。NCL乳酸化、MADD翻译及随后的ERK激活促进了异种移植肿瘤的生长，并与iCCA患者的总体生存相关。
组蛋白乳酸化增强ALKBH3表达并通过m1A去甲基化SP100A减少早幼粒细胞白血病蛋白核凝聚体，促进肿瘤进展。
研究主要关注组蛋白乳酸化在肿瘤进展中的作用及其机制。研究发现组蛋白乳酸化增强了ALKBH3的表达，并同时通过去除SP100A的m1A甲基化，减少了肿瘤抑制性早幼粒细胞白血病蛋白（PML）凝聚体的形成，促进了癌症的恶性转化。ALKBH3在高风险眼黑色素瘤中因组蛋白乳酸化水平过高而特异上调，表现为m1A低甲基化状态。从机制上讲，YTHDF1负责识别m1A甲基化的SP100A转录本，增加其RNA稳定性和翻译效率。
组蛋白H3K18乳酸化促进非小细胞肺癌免疫逃逸。
研究主要关注组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用及其对免疫逃逸的影响。研究发现H3K18la水平在NSCLC组织中升高，并与患者预后不良相关。通过抑制糖酵解和沉默乳酸脱氢酶A和B，降低H3K18la水平，增强CD8+ T细胞毒性，从而抑制NSCLC细胞的免疫逃逸。具体机制为H3K18la直接激活膜孔蛋白POM121的转录，增强MYC核转运和直接结合CD274启动子，诱导PD-L1表达。
组蛋白乳酸化增强ALKBH3表达并减少早幼粒细胞白血病蛋白核凝聚体。
研究主要关注N1-甲基腺苷(m1A) RNA修饰在癌变中的作用。研究发现组蛋白乳酸化增强了ALKBH3的表达，并通过去除SP100A的m1A甲基化，减少肿瘤抑制性早幼粒细胞白血病蛋白(PML)凝聚体的形成，促进癌症的恶性转化。ALKBH3在高风险眼黑色素瘤中因组蛋白乳酸化水平过高而特异上调，表现为m1A低甲基化状态。多组学分析进一步确定SP100A作为ALKBH3的下游候选靶标。治疗上，沉默ALKBH3在体外和体内对黑色素瘤都显示出有效的治疗效果，可通过耗尽SP100A来逆转。机制上，YTHDF1负责识别m1A甲基化的SP100A转录本，增加其RNA稳定性和翻译效率。
TRAP1通过HDAC3介导的组蛋白H4赖氨酸12乳酸化促进平滑肌细胞衰老和动脉粥样硬化。
研究主要关注肿瘤坏死因子受体相关蛋白1（TRAP1）在平滑肌细胞（VSMC）衰老和动脉粥样硬化中的作用。研究发现VSMC特异性TRAP1缺乏可以通过代谢重编程减轻VSMC衰老和动脉粥样硬化。具体机制为TRAP1显著增加有氧糖酵解，导致乳酸产生增加。积累的乳酸通过下调独特的组蛋白赖氨酸去乳酸化酶HDAC3，促进组蛋白H4赖氨酸12乳酸化（H4K12la）。H4K12la在衰老相关分泌表型（SASP）启动子区域富集，激活SASP转录，加剧VSMC衰老。在VSMC特异性Trap1敲除的ApoeKO小鼠中，斑块面积、衰老标志物、H4K12la和SASP均减少。此外，药物抑制和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）介导的TRAP1降解在体内有效减轻动脉粥样硬化。
HBO1催化赖氨酸乳酸化并介导组蛋白H3K9乳酸化以调控基因转录。
研究主要关注赖氨酸乳酸化（Kla）在基因调控中的作用及其调控机制。研究发现HBO1作为一种赖氨酸乳酸基转移酶，能够调节基因转录。HBO1在体外和细胞内催化Kla的添加，其中E508是HBO1乳酸基转移酶活性的关键位点。定量蛋白质组学分析进一步揭示了95个由HBO1靶向的内源性Kla位点，其中大多数位于组蛋白上。使用位点特异性抗体，发现HBO1可能优先催化组蛋白H3K9乳酸化，而JADE1和BRPF2等脚手架蛋白可以促进组蛋白Kla的酶活性。
Lumican通过H3组蛋白乳酸化促进钙化性主动脉瓣膜病。
研究主要关注瓣膜间质细胞（VICs）向成骨细胞群体转化过程中的关键调控分子。研究发现Lumican（LUM）在VICs的病理转化过程中起到新的调控作用，通过激活炎症途径和增强细胞糖酵解，导致乳酸积累。LUM诱导VICs成骨化，通过促进H3组蛋白乳酸化，特别是H3K14la和H3K9la两个位点，促进瓣膜钙化过程。
YY1乳酸化通过增强视网膜小胶质细胞功能加剧自身免疫性葡萄膜炎。
研究主要关注Yin-Yang 1（YY1）乳酸化在自身免疫性葡萄膜炎（EAU）中的作用。研究发现YY1乳酸化在EAU模型中视网膜小胶质细胞内增加，并通过调节包括STAT3、CCL5、IRF1、IDO1和SEMA4D在内的一系列炎症基因的转录，促进小胶质细胞的激活、增殖和迁移能力。抑制乳酸化可抑制小胶质细胞激活并减轻EAU中的炎症。此外，p300被鉴定为YY1乳酸化的“写入器”，抑制p300可减少YY1乳酸化并抑制体内外小胶质细胞炎症。
丙氨酰-tRNA合成酶AARS1作为乳酸感受器和乳酸基转移酶通过乳酸化p53促进肿瘤形成。
研究主要关注赖氨酸乳酸化这一翻译后修饰如何将细胞代谢与蛋白质功能联系起来，并在肿瘤细胞中发挥作用。研究发现AARS1作为乳酸感受器介导肿瘤细胞中全局赖氨酸乳酸化。AARS1与乳酸结合并催化乳酸-AMP的形成，然后将乳酸转移到赖氨酸受体残基上。蛋白质组学研究揭示了AARS1的大量靶标，包括p53的DNA结合域中的赖氨酸120和赖氨酸139乳酸化。生成并利用携带恒定乳酸化赖氨酸残基的p53变体，发现AARS1对p53的乳酸化阻碍了其液-液相分离、DNA结合和转录激活。
甲基化CpG结合蛋白2 K271乳酸化介导M2型巨噬细胞极化抑制动脉粥样硬化。
研究主要关注运动如何通过乳酸化改善动脉粥样硬化（ASCVD）。研究发现在ApoE-/-小鼠模型中，甲基化CpG结合蛋白2（MeCP2）K271位点的乳酸化在主动脉根部斑块巨噬细胞中促进了促修复的M2型巨噬细胞极化，减少了斑块面积，缩小了坏死核心，减少了斑块脂质沉积，并增加了胶原含量。通过重组腺病毒转染引入K271位点突变，过表达MeCP2 K271乳酸化，增强了运动诱导的M2型巨噬细胞极化并提高了斑块稳定性。从机制上讲，运动诱导的动脉保护效应需要MeCP2 K271乳酸化与H3K36me3之间的相互作用，导致染色质可及性增加和RUNX1的转录抑制。此外，转录因子RUNX1的药理抑制通过促进斑块巨噬细胞向促修复的M2表型极化，发挥动脉保护效应。
组蛋白乳酸化促进CD8+ T细胞代谢和功能。
研究主要关注组蛋白乳酸化在CD8+ T细胞激活和功能中的作用。研究发现人类和小鼠CD8+ T细胞中H3K18乳酸化（H3K18la）和H3K9乳酸化（H3K9la）的富集，它们作为调控CD8+ T细胞功能的关键基因的转录启动子。此外，不同CD8+ T细胞亚群中H3K18la和H3K9la的特定模式与其特定的代谢轮廓相关联。研究还发现，通过靶向代谢和表观遗传途径调节H3K18la和H3K9la可以影响CD8+ T细胞的效应功能，包括在临床前模型中的抗肿瘤免疫。
丙氨酰-tRNA合成酶AARS1作为乳酸基转移酶促进胃癌中YAP信号传导。
研究主要关注丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）在胃癌中的新角色。研究发现AARS1能够作为真正的乳酸基转移酶，直接利用乳酸和ATP催化蛋白质乳酸化。AARS1能够感应细胞内乳酸，转移到细胞核中乳酸化并激活YAP-TEAD复合体；AARS1本身被鉴定为Hippo途径的靶基因，与YAP-TEAD形成正反馈循环，促进胃癌细胞增殖。AARS1在胃癌中的表达被发现上调，且高表达的AARS1与胃癌患者的预后不良相关。
