卒中是全球第二大死亡原因，随着人口增长和老龄化，卒中的负担急剧增加。缺血性卒中的有效治疗选择有限，几乎完全基于闭塞血管的再灌注。然而，血管再灌注对中风结果的影响在很大程度上取决于神经血管单元组分的功能。近年来，研究人员发现周细胞的生物学功能与脑血流、血脑屏障（BBB）通透性、脑血管形成和神经炎症密切相关，使周细胞与脑血管病密切相关。
近期，Neuropharmacology and Therapy期刊Online发表了题为“Brain Pericytes — Crucial Regulators of Neuroinflammation in Ischemic Stroke”的综述文章。本文主要探讨了周细胞在缺血性卒中中的炎症机制，强调了它们在神经血管单元功能调节、血脑屏障完整性维护以及神经炎症反应中的关键作用，并提出了针对周细胞的潜在治疗策略，旨在为缺血性卒中的研究和治疗提供新的视角。
1、周细胞的起源和功能
周细胞，作为神经血管单元的关键组成部分，在大脑中扮演着多面性的角色。它们的起源多样，前脑的血管周细胞来自神经嵴细胞，而中脑、脑干、脊髓和外周器官的血管周细胞则来源于中胚层细胞。也正是其起源不同且存在不同亚型，周细胞也存在着不同的功能，主要有以下几点：
调节血流：位于毛细血管床动脉端的血管周细胞表达更多的α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），并具有更多的环形过程。
维持BBB的完整性：位于毛细血管床中心的血管周细胞表达较少的α-SMA，对BBB的完整性至关重要。
控制外周免疫细胞进入脑实质：位于毛细血管静脉端的血管周细胞主要负责调节外周免疫细胞进入脑实质。
图1：脑周细胞的拓扑结构和形态
2、脑周细胞调节缺血性卒中神经炎症的可能机制
在缺血性卒中的背景下，周细胞的这些功能尤为重要。它们不仅参与了脑损伤后的炎症反应，还可能通过调节免疫细胞的浸润和血脑屏障的修复机制，影响中风后的恢复过程，具体而言，有如下几点：
固有免疫反应的调节：血管周细胞表达多种模式识别受体（PRRs），包括TLRs和NLRs，这些受体能够识别并响应病原体和损伤相关分子模式（PAMPs和DAMPs），从而激活固有免疫反应。这种激活可以增加白细胞的渗透，并通过产生更多DAMPs来加剧组织损伤，为适应性免疫奠定基础。
血管周细胞在炎症细胞浸润和BBB修复中的作用：血管周细胞通过分泌细胞因子、趋化因子和粘附分子，调节外周炎症细胞向脑组织的浸润。此外，它们还参与BBB的修复过程，通过分泌如Ang-1、TGF-β等因子，促进BBB的完整性和功能。
血管周细胞在炎症和修复过程中的双重角色：血管周细胞在缺血性卒中中具有促进炎症和参与修复的双重角色。它们一方面通过分泌促炎因子如IL-6、IL-8等加剧炎症反应，另一方面通过分泌基质金属蛋白酶（MMPs）和血管生成素等促进BBB的修复和血管的稳定。此外，血管周细胞还能通过表达抗炎分子来限制炎症，从而在卒中的炎症和修复过程中发挥复杂的调节作用。
图2：脑周细胞调节缺血性卒中神经炎症的可能机制
3、周细胞作为缺血性卒中的治疗靶点
鉴于周细胞在维持脑血管功能和参与缺血性卒中病理过程中的重要作用，靶向周细胞的治疗方法，如修复血脑屏障、减少免疫炎症等，可能有助于改善缺血性卒中的治疗。具体治疗策略包括使用药物如阿托伐他汀促进血管新生和稳定、通过激活周细胞表达RGS5来维持细胞紧密连接的完整性、抑制HIF-1来减少周细胞死亡、利用Perlecan促进周细胞招募以及使用SGLT2抑制剂提高周细胞的缺血耐受性等。此外，研究者还探讨了通过移植人源多能干细胞衍生的周细胞来减轻脑水肿和神经元凋亡、缩小梗死面积、恢复血脑屏障完整性，并促进神经功能恢复的可能性。这些策略展示了周细胞在缺血性卒中治疗中的多样化潜在应用，同时也强调了需要进一步研究以评估这些治疗方法的安全性、剂量和给药途径。
4、总结
随着对神经血管单元（NVU）认识的增加，研究焦点已从单纯的神经保护转移到了NVU各组分之间的相互作用。周细胞在脑内固有免疫、炎症细胞浸润、纤维瘢痕形成以及血脑屏障（BBB）的破坏和修复中发挥着重要作用。
此外，周细胞通过释放神经营养因子和促进血管生成来稳定BBB。因此，周细胞是缺血性卒中有希望的治疗靶点。文章讨论了周细胞在缺血性卒中中的潜在炎症机制，并探索了针对这些机制的治疗策略，如靶向抑制周细胞上的TLR2/4和NOD1/2表达，以减少卒中后的炎症反应。
同时，文章强调了需要进一步深入研究周细胞在不同位置和分化阶段对BBB的影响，以及如何抑制周细胞从静息期向收缩期的分化，以维持BBB的完整性。
最后，作者呼吁进行更多的临床研究来验证针对周细胞的治疗策略的有效性和安全性，以促进对缺血性卒中治疗的深入理解。
原文引用: Ziyi Chen, Qingsheng Li and Kaixin Wang et al. Brain Pericytes — Crucial Regulators of Neuroinflammation in Ischemic Stroke. Neuropharmacology and Therapy. 2024. Vol. 1(1):3-17. DOI: 10.15212/npt-2024-0004
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