国自然热点“代谢重编程”太火了，前面已经发过2期：
国自然申请|研究科研热点“代谢重编程”，国内外研究进展梳理(2)
今天发第3期：
槟榔诱导的代谢重编程和M2型分化促进口腔黏膜下纤维化病（OPMD）恶性转化
研究主要关注槟榔如何通过影响口腔微环境中的细胞类型促进口腔癌发生。研究发现M2型巨噬细胞与口腔癌进展呈正相关，槟榔提取物（ANE）诱导M2型巨噬细胞分化、CREB磷酸化和VCAM-1分泌，并增加线粒体代谢。
肠道微生物来源的乙酸通过GPR43依赖的代谢重编程参与流感病毒特异性CD8+ T细胞反应
研究主要关注肠道微生物如何通过代谢重编程影响宿主对流感A病毒（IAV）感染的适应性免疫反应。研究发现，共生细菌Blautia coccoides通过诱导病毒特异性CD8+ T细胞反应保护抗生素处理或无菌小鼠免受PR8病毒感染。外源性乙酸的给予在抗生素处理和无菌小鼠中复制了B. coccoides单菌群定植的保护效果，增强了病毒特异性CD8+ T细胞的氧化磷酸化和糖酵解以及IFN-γ和颗粒酶B的分泌，这一过程依赖于GPR43信号和乙酰辅酶A合成酶2。
USP1通过调节线粒体分裂和代谢重编程促进肝细胞癌进展
研究主要关注泛素特异性蛋白酶1（USP1）在肝细胞癌（HCC）进展中的作用。研究发现USP1作为去泛素化酶在HCC中具有关键作用，其表达水平升高与临床意义相关。USP1过表达通过调节线粒体动力学增强HCC细胞的恶性行为和代谢重编程。具体机制为USP1通过去泛素化和稳定细胞周期依赖性激酶5（CDK5）增强Drp1在Ser616位点的磷酸化，促进线粒体分裂，而CDK5可被E3泛素连接酶NEDD4L降解。
PRMT6表观驱动代谢从脂肪酸氧化向糖酵解转换并促进骨质疏松症中的破骨细胞分化
研究主要关注骨质疏松症中PRMT6如何通过表观遗传调控代谢转换影响破骨细胞分化。研究发现RANK信号激活通过表观遗传修饰上调PRMT6，触发从脂肪酸氧化向糖酵解的代谢转换。PRMT6缺乏或抑制剂可逆转这一转换，显著降低HIF-1α介导的糖酵解并增强脂肪酸氧化。因此，PRMT6缺乏或抑制可阻碍破骨细胞分化并减轻卵巢切除（OVX）小鼠的骨质流失。Prmt6缺乏减少了Ppard、Acox3和Cpt1a等基因启动子上的不对称二甲基化H3R2，增强了脂肪酸氧化的基因组可及性。
肿瘤相关疱疹病毒KSHV通过劫持核苷酸生物合成和去酰胺化介导的糖酵解
研究主要关注卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）如何通过代谢重编程影响宿主细胞的中心碳代谢途径，促进病毒持续性和肿瘤发生。研究发现KSHV感染利用CAD进行核苷酸合成和糖酵解。具体机制为KSHV vCyclin结合并劫持细胞周期依赖性激酶CDK6，磷酸化CAD上的Ser-1900位点，从而激活CAD介导的嘧啶合成和RelA去酰胺化介导的糖酵解重编程。
中性粒细胞外陷阱通过代谢重编程促进MASH纤维化
研究主要关注中性粒细胞外陷阱（NETs）在代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）纤维化中的作用。研究发现，在西方饮食/四氯化碳诱导的MASH小鼠模型中，NETs的形成增加，且NETs的消耗显著减轻了MASH纤维化的发展。具体机制为NETs刺激的TLR3诱导环氧合酶-2激活和前列腺素E2产生，进而激活HSCs和肝纤维化。
M2型巨噬细胞分泌含谷氨酸的外泌体通过重塑破骨细胞前体命运缓解骨质疏松症
研究主要关注M2型巨噬细胞如何通过外泌体影响破骨细胞前体（OCPs）的命运，以及这一过程在缓解骨质疏松症中的作用。研究发现M2型巨噬细胞衍生的外泌体（M2-EVs）能够重编程OCPs，降低破骨细胞特异性基因表达，并将OCPs转化为类似M2型巨噬细胞的细胞系。具体机制为M2-EVs通过传递分子代谢物谷氨酸，增强OCPs中的谷氨酰胺代谢，导致α-酮戊二酸（αKG）的产生增加，αKG参与Jmjd3依赖的表观遗传重编程，促使M2型巨噬细胞分化。
赖氨酸乙酰转移酶6A通过表观遗传重编程葡萄糖代谢维持自身免疫中CD4+ T细胞反应
研究主要关注赖氨酸乙酰转移酶6A（KAT6A）在自身免疫中CD4+ T细胞反应的作用。研究发现KAT6A是临床上与自身免疫相关的表观遗传调节因子，能够调控CD4+ T细胞的葡萄糖代谢重编程。具体机制为KAT6A通过调节多个糖酵解基因所在染色质区域的组蛋白乙酰化水平，影响葡萄糖代谢重编程和随后的CD4+ T细胞反应。
PIWIL2/PDK1轴通过代谢重编程促进宫颈上皮病变进展以维持肿瘤起始细胞干性
研究主要关注PIWIL2在宫颈鳞状上皮内病变（SIL）中的作用及其对肿瘤起始细胞（TICs）干性维持的影响。研究发现，PIWIL2表达恢复后，通过异质整合人乳头瘤病毒（HPV），启动细胞重编程形成TICs，触发SIL。PIWIL2通过LIN28/let-7轴上调PDK1表达，从而重编程代谢激活糖酵解，并与TIC形成同步。
DAZAP1相分离调控线粒体代谢促进口腔鳞状细胞癌的侵袭和转移
研究主要关注RNA结合蛋白DAZAP1在口腔鳞状细胞癌（OSCC）进展中的作用。研究发现DAZAP1在OSCC中显著上调，增强了OSCC细胞的迁移和侵袭能力，并诱导上皮-间质转化（EMT）。具体机制为DAZAP1通过液-液相分离在细胞核中积累，通过调节前mRNA的选择性剪接增强细胞色素c氧化酶16（COX16）的表达，从而促进OSCC的侵袭和线粒体呼吸。
靶向DNMT3A介导的氧化磷酸化克服套细胞淋巴瘤对伊布替尼的耐药性
研究主要关注DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）在套细胞淋巴瘤（MCL）对伊布替尼耐药性中的作用。研究发现，在伊布替尼耐药的MCL细胞中，DNMT3A的表达在伊布替尼处理下上调，并且DNMT3A介导的伊布替尼耐药性与其DNA甲基化功能无关。具体机制为DNMT3A通过与转录因子MEF2B和MYC的相互作用，诱导MYC靶基因的表达，从而介导代谢重编程至氧化磷酸化（OXPHOS）。
TWEAK/Fn14信号驱动的超级增强子重编程促进三阴性乳腺癌的促转移代谢重编程
研究主要关注三阴性乳腺癌（TNBC）中TWEAK/Fn14信号通路对转移和代谢重编程的影响。研究发现Fn14在TNBC患者中特异性高表达，并与较差的生存率相关。Fn14信号通路的持续激活重构了TNBC的转录组和表观遗传组景观，增强了肿瘤生长和转移。具体机制上，该信号通路激活TNBC特异性的超级增强子（SE），通过染色质环状结构驱动癌症依赖基因的转录激活。
TREM2阳性巨噬细胞通过SLC25A53重编程代谢促进心肌梗死后心脏修复
研究主要关注TREM2阳性巨噬细胞在心肌梗死（MI）修复中的作用及其代谢重编程机制。研究发现，特异性TREM2缺失的巨噬细胞会恶化心脏功能并损害MI后修复，表达TREM2的巨噬细胞在胞葬作用后通过SYK-SMAD4信号通路减少SLC25A53转录，这损害了NAD+进入线粒体的运输，下调SLC25A53导致TCA循环中断，并随后增加了衣康酸的产生。
TRAP1通过HDAC3激活的乳酸化促进平滑肌细胞衰老并加剧动脉粥样硬化
研究主要关注肿瘤坏死因子受体相关蛋白1（TRAP1）在血管平滑肌细胞（VSMC）衰老和动脉粥样硬化中的作用。研究发现，VSMC特异性TRAP1缺乏可以通过代谢重编程减轻VSMC衰老和动脉粥样硬化。具体机制上，TRAP1显著增加有氧糖酵解，导致乳酸产生增加。积累的乳酸通过下调独特的组蛋白赖氨酸去乳酸化酶HDAC3，促进了组蛋白H4赖氨酸12乳酸化（H4K12la）。H4K12la在衰老相关分泌表型（SASP）启动子区域富集，激活SASP转录，加剧VSMC衰老。
苹果酸酶2维持CD8+ T细胞的代谢状态和抗肿瘤免疫
研究主要关注苹果酸酶2（ME2）在CD8+ T细胞激活和抗肿瘤免疫中的作用。研究发现ME2缺乏会抑制CD8+ T细胞的激活和体内外的抗肿瘤免疫反应。具体机制上，ME2耗竭阻断了TCA循环通量，导致富马酸积累。富马酸直接结合到DAPK1并抑制其活性，与ATP竞争结合。值得注意的是，药理学抑制DAPK1抵消了ME2赋予CD8+ T细胞的抗肿瘤功能。
HIF-1α-HPRT1轴通过增强嘌呤代谢促进EGFR突变肺腺癌的肿瘤发生和吉非替尼耐药性
研究主要关注EGFR突变肺腺癌（LUAD）中嘌呤代谢与肿瘤进展和药物耐药性的关系。研究发现，突变型EGFR（muEGFR）通过上调HPRT1促进嘌呤代谢和EGFR突变LUAD的肿瘤发生。具体机制上，muEGFR通过增加HIF-1α蛋白稳定性提高其表达，同时上调的HIF-1α结合到HPRT1的启动子区域并转录激活HPRT1表达，增强嘌呤代谢以维持EGFR突变LUAD的快速肿瘤细胞增殖。
NSUN2介导的m5C修饰的代谢重编程通过NSUN2/YBX1/m5C-ENO1正反馈回路促进结直肠癌进展
研究主要关注RNA修饰5-甲基胞嘧啶（m5C）在结直肠癌（CRC）发生和进展中的机制。研究发现m5C甲基转移酶NSUN2在CRC中表达显著上调，并发挥致癌作用。具体机制上，NSUN2和YBX1被识别为ENO1的“Writer”和“Reader”，最终以m5C依赖的方式重编程葡萄糖代谢并增加乳酸产生。来自CRC细胞的乳酸积累反过来通过组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）激活NSUN2的转录，并诱导NSUN2在Lys356位点（K356）发生乳酸化。
脂代谢酶ECI2抑制中性粒细胞外陷阱形成以抑制结直肠癌
研究主要关注异常醚脂代谢在结直肠癌（CRC）演变中的作用。研究发现，与脂代谢相关的基因Enoyl-CoA δ-异构酶2（ECI2）在CRC中发挥抑癌作用，并与CRC患者的不良预后负相关。从机制上，ECI2通过减少醚脂介导的白介素8（IL-8）表达，导致中性粒细胞招募和中性粒细胞外陷阱（NETs）形成减少，从而抑制结直肠癌的发展。ECI2通过抑制烷基甘油磷酸合酶（AGPS）的过氧化物酶体定位，抑制CRC细胞中醚脂的产生，AGPS是醚脂合成的限速酶。
靶向SNRNP200诱导的剪接失调为糖酵解型三阴性乳腺癌提供免疫治疗机会
研究主要关注三阴性乳腺癌（TNBC）中的代谢失调，尤其是在糖酵解型TNBC亚型中剪接失调和剪接体丰度的增加。研究发现SNRNP200是葡萄糖驱动的代谢重编程的关键介导因子。具体机制上，葡萄糖诱导SNRNP200 K1610位点的乙酰化，阻止其蛋白酶体降解。增加的SNRNP200随后促进关键代谢酶编码基因（GAPDH、ALDOA和GSS）的剪接，导致乳酸和谷胱甘肽产量增加。
MIER2/PGC1A通过脂质代谢诱导肾细胞癌对舒尼替尼的耐药性
研究主要关注肾细胞癌（RCC）中异常脂质代谢和药物耐药性的确切机制。研究发现，中胚层诱导早期反应2（MIER2）作为RCC的新生物标志物，通过影响脂质代谢促进恶性和舒尼替尼耐药性。机制上，MIER2通过与HDAC1结合促进P53去乙酰化。乙酰化修饰增强了P53的DNA结合稳定性和转录功能，而P53的去乙酰化阻碍了PGC1A的转录过程，导致RCC细胞内脂质积累。
脂肪酸氧化通过乙酰辅酶A介导的干性积累支持宫颈癌的淋巴结转移
研究主要关注宫颈癌（CCa）淋巴结转移（LNM）的代谢变化，尤其是癌细胞对葡萄糖和糖酵解的依赖减少而脂肪酸氧化（FAO）增加的现象。研究发现，抑制肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）显著削弱棕榈酸诱导的细胞干性。机制上，FAO产生的乙酰辅酶A增强了干细胞基因启动子区域的H3K27乙酰化（H3K27Ac）修饰水平，增加干细胞特性和在富含脂质的淋巴结环境中的结节转移。
GPAT3是克服肝细胞癌索拉非尼耐药性的潜在治疗靶点
研究主要关注肝细胞癌（HCC）中脂质代谢重编程如何调节对索拉非尼的耐药性。研究发现，索拉非尼耐药的HCC细胞中甘油三酯显著富集，GPAT3表达在耐药组中显著增加，且依赖于STAT3的激活。GPAT3的恢复使HCC细胞重新对索拉非尼敏感，而GPAT3的过表达导致对索拉非尼不敏感。机制上，GPAT3的上调增加了甘油三酯合成，进而刺激NF-κB/Bcl2信号通路，导致索拉非尼处理后的凋亡耐受性。
