在上次直播中我介绍了“国自然项目创新的5个维度和环节”的主题，由于没有直播回放，今天我挑选一些内容梳理一下，一共讲了临床问题、研究角度、细胞与分子现象、分子机制和新方法这五个部分：
一、新临床问题
这里我从肿瘤研究的角度重点说的是对肿瘤的研究认识的变化：
从“肿瘤细胞”本身的表型、到“肿瘤微环境”，再到“肿瘤作为系统疾病”的最新观点，最早大家围绕肿瘤细胞本身的增殖、死亡（各种各样的死亡方式抵抗）、侵袭等问题展开，发现肿瘤进化太快了，单一杀伤肿瘤细胞的策略很容易出现抵抗（肿瘤克隆进化）；
而肿瘤微环境相对肿瘤来说稳定很多，并且微环境中的细胞与非细胞成分也是肿瘤进展的关键因素，所以后来大家特别关注肿瘤微环境内的细胞群（TAM、TAN、CAFs……）；
现在大家更多从系统疾病的角度看待肿瘤，不仅从肿瘤发生发展的角度关注神经、精神、肥胖等因素对肿瘤的影响（当然也可以从肿瘤细胞本身和免疫角度等展开），还关注肿瘤发生发展对器官功能的影响，比如肿瘤相关恶病质、肺癌TKI治疗造成的皮疹等。
当然肿瘤研究的角度也可以拓展到其它疾病的研究上，先前我们介绍过一篇Cell主刊说的是脑卒中后长期影响训练免疫从而导致心脏功能障碍的机制（从这篇Cell主刊说一下这几年国自然临床问题和热点领域选题趋势），关注的重点不在脑卒中本身，而在心脏血管内皮细胞上。
其实临床上还有很多类似的其它疾病，比如肝肺综合症等也可以通过这种逻辑展开。
另外，也有很多研究关注“三高”这种慢性基础病对靶器官的影响，比如糖尿病对神经认知功能、对眼底视网膜病变血管新生、对肾脏组织损伤和纤维化的影响等等，而类似的高血压和高血脂（或者肥胖）对靶器官的功能影响都可以开展研究。
二、新研究角度
研究角度也可以进行创新，当然研究角度的创新也可从临床层面展开，但这里我们强调的主要是基础角度，举例是从外周神经在疾病组织免疫细胞活化的角度研究，就是我们通常说的“神经-免疫”（这个领域是有多热，才让与21年Nature相似的研究在24年还能发在Nature上！？）。
比如有很多疾病局部组织病理特征表现为免疫细胞过度活化导致组织损伤等特征，而所有先前大部分的研究围绕免疫细胞活化和细胞死亡、细胞衰老等基础角度展开，因此从神经-免疫开展研究就有很好的创新性。当然这也只是其中一个案例，其它的新角度还有很多……
三、新的基础现象
其实大部分的项目还是这个角度进行的，包括大家最为关注的科研热点，科研热点的概念比较大，细分起来包括热点领域（如肿瘤免疫、代谢重编程等）、热点细胞和细胞器（如巨噬细胞、线粒体等）、热点表型（如巨噬细胞M1-M2转换、内皮细胞EndMT等）、热点机制（如组蛋白乳酸化修饰、RNA m7G修饰等）等等。不过细胞、细胞器、表型和机制这些问题每天都在更新，而且大部分人是没法赶上这些更新速度的。
这里我说的新细胞表型主要说了两个：巨噬细胞向肌成纤维细胞转换（即MMT）和肿瘤细胞从贴壁到悬浮状态的转变（AST）。
关于MMT，其实大家如果认真思考一下，就很容易想到很多有意思的问题：成纤维细胞类型中有个iCAF（炎性肿瘤相关成纤维细胞）高表达CCL2、CXCL12和CXCL14等炎症相关基因，即：成纤维细胞表现出免疫细胞的特征；而MMT似乎正相反，巨噬细胞会表达肌成纤维细胞的标记物（如α-SMA），就跟很多人刚知道细胞衰老相关分泌表型（SASP）的时候也很震撼：正常细胞衰老后分泌炎症因子，原来不是只有免疫细胞才能分泌炎症因子！
另外一个问题就是AST，肿瘤细胞从贴壁状态到悬浮状态，一般来说悬浮以后细胞会失巢凋亡，但这又是肿瘤发生血液转移的关键必需步骤，所以这又是一个好问题，也是一个好现象。
当然，除了这些细胞层面的现象外，还有很多分子层面的现象，比如分子的异常定位、液-液相分离等等，而这些现象之前有很多是在主刊上报道的……
四、新机制
对医学口的项目来说，机制创新反倒是很多临床专家并不看重的地方，临床专家看重的临床选题是否重要热门、研究角度和热点是否新颖等；而机制创新和设计严谨则是基础专家比较看重的地方。
由于项目评审的特殊性，大家比较偏重于选择新基因这种“稳妥”的方式来确认机制层面的创新性。不过另外一个“老分子新角色”的机制创新并不是很被认可，主要原因有两个：1. 专家是否认真看了，或者看明白了这种“非经典机制”的思路；2. 申请人在说非经典机制的时候，如何处理与经典机制的关系？从另一个角度来说，“老药新用”的思路更受专家认可，奇怪吧？
在这个部分，我说了两个例子，一个是经典膜蛋白PDL1的细胞核定位，另外一个是GABA这种神经递质也可以从B细胞和肿瘤细胞分泌。大致的文章思路是这样：
细胞核程序性细胞死亡蛋白配体1（nPD-L1）通过促进p-STAT3与EGR1启动子的结合来激活EGR1介导的血管生成，抑制组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）可以恢复PD-L1的正常乙酰化水平，阻止其核转位，进而减少肿瘤血管生成。
临床样本中GABA水平的增加预示着预后不良；GABA通过激活GABAB受体抑制GSK-3β活性，从而增强β-catenin信号传导，靶向GAD1或GABABR可以克服小鼠模型中对抗PD-1免疫检查点阻断疗法的抵抗。
激活的B细胞和浆细胞能够合成并分泌γ-氨基丁酸（GABA），进而促进单核细胞分化为抗炎性巨噬细胞，抗炎性巨噬细胞分泌白介素-10并抑制CD8+T细胞的杀伤功能。在小鼠模型中，B细胞缺陷或特异性失活GABA生成酶GAD67能够增强抗肿瘤反应。
五、新技术
自从上次国自然代码更新后，在所有的代码最后都加了一项新技术新方法：
因此有不少申请人报这个代码下的研究，重点在于如何体现“新”，以及新技术与新方法在研究临床问题中的必要性和优势。这里我举了几个例子：CART到CARNK/CARM从治疗肿瘤到自身免疫病、分子靶向的成像与治疗、以及工程化的外泌体，具体案例我们就不展开说了。
这些新方法和技术既可以是研究的方法，也可以是有一定转化价值的方法。既然是新方法，像常规的单细胞转录组测序这种成熟的商业化方法就不合适了，而且为了体现与具体临床问题的关系，有些普适性的方法还要结合系统疾病本身的特征做“改造”。当然这个代码实际上不太适合纯临床医生报。
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