昨天我们梳理的“炎症”相关的主题推文（国自然申请|研究“炎症”，有哪些“科研热点”或者方向？）中，有一项研究大家可能也关注到了：
达格列净以SGLT2非依赖方式抑制巨噬细胞介导的炎症反应抑制慢性心力衰竭。
达格列净作为SGLT2的抑制剂可改善慢性心衰，而靶点SGLT2被抑制后则不能改善心衰，这就引出来一个药物与靶点的作用不完全一致的问题，从而成为这项研究的一个亮点。从另外一个角度来说，这也是国自然（特别是高分文章）的一个创新性模式的“套路”或者经典思维方式——挑战经典，反向而行。
稍微拓展一下：在报国自然的时候为什么要把挽救(回复)实验放到预实验中？
我们可以延续上面这篇文章的思路：当我们看到达格列净改善心衰的作用后，是不是会从潜意识里默认“达格列净= SGLT2抑制（沉默）”？然后从SGLT2表达的细胞、细胞的表型和相关机制进行探索，然后就会发现：怎么SGLT2沉默后没作用啊？下游的机制也说不通啊？然后就会陷入自我怀疑中，后续不同人就有不同的选择了。可能很多人不会思考“一开始默认的达格列净= SGLT2抑制（沉默），在我的研究中一定成立吗？”
这个思维方式的核心逻辑是：之前大家对某个事情的认识是A，我偏偏挑战A并尝试找到A的反例——“非A”，即证明“非A”存在、有价值以及说明非A的原因，从而提出突破性的发现。
这也是很多发表在顶刊研究文章的Figure 1最重要的原因——因为Figure1直接抛出了“非A”的存在的多重证据，而后续的Figure则围绕Figure1的发现展开。
这样的例子非常多，比如糖基化RNA glycoRNA最早2021年Cell研究：
研究团队在摘要里面就说：糖链可以修饰脂质和蛋白质，以介导生命各个领域中的细胞间和细胞内分子相互作用。人们并不认为RNA是糖基化的主要靶标。在这里，我们用证据挑战这一观点，表明哺乳动物使用RNA作为第三个糖基化的支架。
那这个思维方式对我们实际开展研究的时候有什么参考呢？个人观点是：结合实验结果的思考和质疑，让我能更全面的看数据所呈现出来的结果，特别是组学数据。
这样的例子我通过文献分享的方式说过很多。比如大家非常熟悉的：
先前大家认为LncRNA/CircRNA是非编码RNA不能翻译为蛋白（A），研究发现有特例能编码蛋白（非A）；
先前大家认为PKM2是糖酵解的代谢酶（A），研究发现PKM2还能作为RNA结合蛋白（非A）发挥作用；
先前大家认为细胞膜和细胞外分泌性的PDL1是经典的免疫检查点（A），研究发现细胞核定位的PDL1（nPDL1）发挥转录调控作用（非A）；
我们默认多巴胺通过受体发挥作用（A），研究发现多巴胺直接参与蛋白翻译后修饰发挥作用，与受体无关（非A）……
所以对很多新开展课题或者要报项目的同学来说，可以思考这个问题：将课题组一直以来做的药物、分子或者基因1所形成的认知圈设定为A，是否有跨出这个认知圈A的非A？
比如：课题组一直做E3蛋白泛素修饰酶，课题组的认知是E3通过诱导底物蛋白泛素化降解发挥功能（A），那E3是否不通过这个方式发挥作用呢？比如E3介导组蛋白单泛素化修饰从而调控基因转录（非A1），甚至E3以非泛素化相关方式结合另外一个蛋白P，从而调控P所参与的信号通路和功能（非A2）等等。
最后，形成这种思维不难，大家看好的研究多了自然会形成，我想更难的地方在于：是否能遇到认可和欣赏这种思维的导师、老板和专家，以及能否给出关键扎实的实验证据支持这种创新想法。
