长期大量饮酒会导致酒精使用障碍（Alcohol use disorders, AUDs）伴随认知灵活性丧失，进而出现饮酒渴求行为。而背侧纹状体在行为的选择，自主运动和认知灵活性等方面发挥重要作用，长期大量饮酒促使目标导向行为逐渐向习惯化行为的发展，最终导致强迫性饮酒行为[1-2]。背侧纹状体分为背内侧纹状体（dorsomedial striatum, DMS）和背外侧纹状体（dorsolateral striatum，DLS）。近年研究发现眶额皮层（orbitofrontal cortex, OFC）与DMS调控行为灵活性[3]，这表明行为的灵活性需要皮质纹状体回路之间的动态相互作用[4, 5]。DMS主要包含胆碱能中间神经元（cholinergic interneurons，CINs）和两种表达多巴胺受体D1和D2的投射中棘神经元（D1-MSNs和D2-MSNs）[6, 7]。“簇状-暂停”（burst-pause）放电是胆碱能中间神经元特征性的放电模式。在自发放电基础上，给予外界刺激产生成串放电，称之为“簇状”放电，与乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）释放多少有关；随后出现放电的抑制过程，称之为“暂停”，其时长反映了ACh对投射神经元 D1-MSNs 和D2-MSNs 突触传递的差异性调节[8-10]，提示该放电模式是影响ACh释放和神经环路调节的重要机制。虽然OFC和DMS之间存在联系，但尚不清楚OFC对以上特定类型神经元的投射如何控制认知灵活性进而影响饮酒渴求行为。
2024年10月11日，南京医科大学马腾飞教授与西安交通大学朱永生教授团队在Biological Psychiatry上发表了题为“The Orbitofrontal Cortex to Striatal Cholinergic Interneuron Circuit Controls Cognitive Flexibility Shaping Alcohol-Seeking Behavior”的研究文章。该研究发现长期慢性饮酒导致小鼠认知灵活性下降，同时伴随OFC至DMS脑区兴奋性谷氨酸能传递功能以及胆碱能神经元“簇状-暂停”的放电模式改变。特异性调控OFC-CINs神经环路，提高小鼠认知灵活性，进而改善饮酒渴求行为，该研究有助于揭示AUDs的发生发展过程，对于防治AUDs提供新的策略。
作者首先结合多种品系转基因动物和逆行跨单级突触神经元示踪技术探究慢性饮酒状态下OFC-DMS脑区不同神经元环路的变化情况，根据DMS脑区细胞特异性的神经传入，明确与目的脑区OFC之间的神经连接关系；通过光遗传学结合膜片钳技术，解析OFC脑区与DMS脑区不同类型神经元的投射强度；进一步研究慢性饮酒对OFC至DMS脑区CINs的突触传递改变以及对CINs特征性“簇状-暂停”放电的影响，通过OFC-DMS神经环路在慢性饮酒过程中发生的适应性变化来推测该环路在AUDs发生发展中的作用。
接着，作者采用改良十字迷宫评估慢性饮酒对认知灵活性的影响。通过光遗传学和行为学测试，对OFC-DMS神经环路进行选择性调控，研究该环路在饮酒小鼠行为灵活性的作用；同时利用光遗传结合膜片钳技术深入解析长期饮酒对CINs介导的环路调控作用。结合在体和离体实验，作者发现慢性饮酒会缩短OFC触发的DMS脑区CINs“暂停”放电时长，从而抑制OFC-DMS谷氨酸能传递，损害CINs对MSNs的调节；反之诱导OFC-DMS神经环路可塑性，可延长CINs“暂停”放电时长，增强OFC-CINs谷氨酸能突触传递，改善饮酒小鼠的认知灵活性。
为了进一步研究认知灵活性改善对饮酒小鼠酒精渴求行为的作用，作者采用鼻触式酒精自我管理系统建立小鼠自饮酒模型，利用光遗传诱导OFC-DMS环路去改善认知灵活性，从而观察小鼠酒精渴求行为（酒精鼻触次数）和饮酒量的变化趋势。研究表明在高频刺激OFC-DMS环路后，饮酒小鼠对酒精的鼻触次数、酒精输送次数和获得的酒精奖励均持续下降，证明了增强OFC-DMS环路可以减少长期饮酒小鼠的酒精寻求行为，而这需要CINs和D2-MSNs的参与。
综上所述，本研究发现慢性饮酒影响OFC触发DMS脑区CINs特征性“簇状-暂停”放电模式参与调节D2-MSNs，介导小鼠认知灵活性表现，提示CINs在饮酒行为的发生发展中的重要性。通过光遗传学高频刺激激活OFC-DMS神经环路可以提高饮酒小鼠认知灵活性，进一步降低小鼠饮酒行为。这一发现将为针对治疗 AUDs 患者的渴求行为提供理论依据，也为以神经环路调节为靶点的物质使用障碍的治疗以及药物研发提供新的思路和有益的靶标。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2024.10.005
南京医科大学药学院博士研究生李嘉欣、硕士研究生周瑶和讲师殷芳圆为论文共同第一作者，南京医科大学马腾飞教授、西安交通大学朱永生教授为论文共同通讯作者。本研究由国家自然科学基金、现代毒理学教育部重点实验室开放基金资助。
通讯作者介绍：马腾飞，教授，博士生导师。南京医科大学药物依赖及戒断转化医学研究中心主任，现代毒理学教育部重点实验室PI，江苏省心脑血管药物重点实验室PI，江苏特聘教授，江苏省防范毒品滥用专家组成员。长期从事神经药理学研究，2014-2018年在美国德克萨斯A&M大学从事酒精等药物成瘾神经元环路机制及干预策略研究。近年来发表SCI学术论文40余篇，收录在Nature Neuroscience, Journal of Clinical Investigation (JCI), Biological Psychiatry, Biosensors and Bioelectronics, Aging cell等国际期刊。主持国家自然科学基金面上项目，承担江苏省“双创团队”，司法部司法行政戒毒优势教育戒治等项目。目前担任中国毒理学会药物依赖性专委会委员、中国药物滥用防治协会成瘾与脑科学分会委员、中国药理学会神经精神药理学专委会委员、中国生理学会中医与脑稳态专委会委员。2024年4月起，担任Neuropharmacology and Therapy期刊编委。
通讯作者介绍：朱永生西安交通大学 教授 博士生导师。陕西省“三秦英才特殊支持计划”科技创新领军人才。陕西省西安市爱岗敬业道德模范。长期以来一直从事神经精神疾病神经生物学及分子机制研究。2013年6月获得法医学博士学位，2016年4月-2017年4月在美国德州农工大学健康医学中心及美国Drexel大学医学院神经生物与解剖学系访问学习。以第一或通讯作者在Cell，Journal of Clinical Investigation，Biological Psychiatry等杂志发表SCI 论文30余篇（一作或通讯），中文核心期刊论文7篇。主持国家自然科学基金3项，省部级项目5项。参编十二五、十三五国家出版基金项目丛书5本，其中4本担任副主编。发明实用性专利3项。主编或参编教材6本，发表教学文章10篇，带领本科生获得第九届全国大学生基础医学创新大赛金奖&最佳学术奖&优秀指导教师。
参考文献
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Neuropharmacology and Therapy（以下简称NPT）是一本开放获取出版的国际学术期刊，旨在报道利用神经药理学方法阐明重要神经系统疾病的机制，促进神经科学家和医生之间就神经药理学的各种主题进行转化和交流，重点关注神经疾病药物的作用机理以及神经系统中各种功能障碍的治疗方式和效果。期刊的定位为JCR一区，影响因子6-8。
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