上周直播说到一个观点：对于青年项目来说，如果申请人前期文章基础不是特别好，可以考虑做一些现在不是“扎堆”的科研方向，并不是说做特别火的“代谢重编程”就不行，大家注意区分一下。
如题，今天我们说个国自然项目还不是很多的方向——训练免疫。另外文献梳理最后留了一个问题，欢迎大家留言讨论。
心肌梗死引发单核细胞训练免疫，加速动脉粥样硬化。
研究主要关注心肌梗死（MI）引发的单核细胞训练免疫对动脉粥样硬化的影响。研究发现：MI能够诱导单核细胞产生训练免疫，这种免疫反应能够维持促动脉粥样硬化特性，并加速动脉粥样硬化的进程。具体机制为：MI和心肌缺血再灌注（IR）小鼠的血液中单核细胞和骨髓源性巨噬细胞在高脂饮食（HFD）或氧化低密度脂蛋白（oxLDL）刺激下，脾酪氨酸激酶（SYK）、赖氨酸甲基转移酶5A（KMT5A）和CCHC型锌指核酸结合蛋白（CNBP）表达升高，KMT5A特异性地招募单甲基化修饰到SYK基因体的赖氨酸20位点（H4K20me），并与CNBP协同转录激活SYK。
细菌来源的纳米囊泡通过训练免疫增强肿瘤疫苗效果。
研究主要关注训练免疫如何通过预接种细菌来源的外膜囊泡来增强肿瘤疫苗的效果。研究发现，这些外膜囊泡能够激活小鼠的炎症体信号通路，并诱导白介素-1β的分泌。白介素-1β水平的升高增加了抗原呈递细胞前体细胞的生成，从而在肿瘤抗原递送时增强免疫反应，并提高肿瘤抗原特异性T细胞的激活。
多组学分析揭示BCG疫苗接种后固有和适应性反应的表观遗传状态以预测训练免疫。
研究主要关注个体间训练免疫的变异性，通过给健康个体接种卡介苗（BCG）来研究人类训练免疫的群体变异。研究发现，BCG疫苗不仅诱导了针对结核病的适应性免疫反应，还触发了表明训练免疫的固有免疫激活和记忆。具体机制为，BCG疫苗增强了基线时处于休眠免疫状态个体的固有免疫反应，而不是普遍增强固有免疫。
脓毒症训练的巨噬细胞促进抗肿瘤组织驻留T细胞。
研究主要关注脓毒症后免疫重编程对癌症风险的影响。研究发现，脓毒症幸存者的癌症累积发病率低于匹配的非严重感染幸存者。具体机制为，脓毒症训练的驻留巨噬细胞释放的趋化因子网络通过CCR2和CXCR6的刺激触发T细胞的组织驻留，这是降低脓毒症治愈后新肿瘤发展风险的免疫机制。非脓毒症炎症不会引发这一网络，但使用拉米尼林注射可以治疗性地复制脓毒症的保护效果。
卡介苗免疫诱导CX3CR1hi效应记忆T细胞通过IFN-γ介导的训练免疫提供交叉保护。
研究主要关注卡介苗（BCG）疫苗如何提供对同源（结核分枝杆菌）和异源（例如流感病毒）感染的保护。研究发现，系统性（静脉内）BCG免疫在小鼠中对随后的流感A病毒感染提供了显著保护。具体机制为，BCG介导的对流感A病毒的交叉保护主要是由于循环和肺实质中常规CD4+ CX3CR1hi效应记忆αβT细胞的富集。重要的是，肺CX3CR1hi T细胞以抗原非依赖的方式通过强大的干扰素-γ产生限制早期病毒感染，随后增强肺泡巨噬细胞的长期抗菌活性。
多组学分析揭示亚油酸代谢与不同BCG菌株诱导的训练免疫变异相关。
研究主要关注不同BCG疫苗株在全球使用中因基因组差异而导致的对结核病和膀胱癌治疗效果的变异。研究发现，四种代表性的BCG菌株在诱导训练免疫和非特异性保护方面的能力存在差异。具体机制为，BCG诱导的训练免疫与Akt-mTOR-HIF1α轴、糖酵解和NOD样受体信号通路相关。多组学分析显示亚油酸代谢与不同BCG菌株诱导训练免疫的能力相关。亚油酸参与了训练免疫的诱导，并可能作为佐剂增强BCG诱导的训练免疫。
脑损伤后先天免疫记忆驱动炎症性心脏功能障碍。
研究主要关注脑损伤后系统性免疫的慢性影响，特别是对远隔器官功能障碍的免疫学原因。研究发现，脑损伤后髓系先天免疫记忆是导致远隔器官功能障碍的原因。单细胞测序揭示了脑损伤后3个月内，多个器官中单核细胞/巨噬细胞持续的促炎变化，特别是在心脏中，导致心脏纤维化和功能障碍，这一现象在小鼠和中风患者中均有发现。IL-1β被确定为先天免疫记忆中表观遗传变化的关键驱动因素。这些变化可以通过移植到未受感染的小鼠中，诱导心脏功能障碍。通过中和中风后IL-1β或使用CCR2/5抑制剂阻断促炎单核细胞的迁移，可以预防中风后的心脏功能障碍。
工程化益生菌基个性化癌症疫苗通过启动训练免疫增强抗肿瘤免疫。
研究主要关注如何通过工程化益生菌增强癌症疫苗的效果。研究发现，通过改造失活的益生菌大肠杆菌Nissle 1917来装载肿瘤抗原和β-葡聚糖（一种训练免疫诱导剂），可以开发出个性化的癌症疫苗。这种癌症疫苗（BG/OVA@EcN）在皮下注射后，被注射部位的巨噬细胞高度积累和吞噬，从而诱导训练免疫。经训练的巨噬细胞可能招募树突状细胞（DCs）以促进BG/OVA@EcN的吞噬和随后的DC成熟及T细胞激活。此外，BG/OVA@EcN显著增强循环中训练的单核细胞/巨噬细胞，促进其在肿瘤组织中分化为M1样巨噬细胞。
循环NK细胞在皮肤急性感染后建立组织驻留并介导对二次感染的加速效应反应。
研究主要关注循环常规NK（cNK）细胞是否能在急性感染后发展为长期驻留的组织NK（trNK）细胞。研究发现，皮肤病毒感染和细菌感染触发了cNK细胞的招募及其向Tcf1hiCD69hi trNK细胞的分化，这些trNK细胞与人类组织中CD56brightTCF1hi NK细胞在转录上具有相似性。具体机制为，皮肤trNK细胞源自产生干扰素（IFN）-γ的效应细胞，需要限制性表达转录调节因子Blimp1以优化Tcf1依赖的trNK细胞形成。在二次感染时，trNK细胞迅速获得效应功能并介导加速的NK细胞反应。
染色质调控的双相回路协调IL-1β介导的炎症。
研究主要关注炎症的双相循环：初始的促炎阶段和随后的抗炎过程。研究发现，白介素-1β（IL-1β）作为促炎的主调节因子，与抗炎细胞因子IL-37编码于同一拓扑关联域（TAD）内。在这个TAD中，研究者鉴定了一个名为AMANZI的长非编码RNA，它通过诱导IL37转录和负向调节IL-1β表达和训练免疫。具体机制为，IL37的激活是通过形成动态的长距离染色质接触实现的，这导致抗炎反应的时间延迟。AMANZI中常见的变异rs16944增强了这一调控回路，使个体倾向于增强的促炎或免疫抑制。
自身免疫小鼠来源的HSCs诱导的巨噬细胞训练免疫具有独特的代谢和表观遗传状态。
研究主要关注长期造血干细胞（HSCsLT）在慢性自身免疫疾病中对训练免疫（TI）的贡献。研究发现，在系统性红斑狼疮（SLE）小鼠模型中，自身免疫小鼠来源的骨髓巨噬细胞（BMDMs）表现出TI的特征，包括分枝杆菌杀伤能力和炎症细胞因子产生增加，这些与糖酵解代谢增加有关。具体机制为：自身免疫小鼠的HSCs构成了一个表现出TI的功能特性的长期巨噬细胞库。然而，这些BMDMs在代谢基因的糖酵解活性和染色质可及性上降低，同时保留了与TI相关的转录调节因子的高表达。
心力衰竭通过先天免疫记忆促进多病共存。
研究主要关注心力衰竭（HF）患者为何经常出现急性失代偿并发展出如慢性肾脏病和虚弱综合征等共病。研究发现，造血干细胞（HSCs）的改变是反复心力衰竭和相关共病的关键驱动因素。具体机制为，在心力衰竭小鼠中，HSCs中的转化生长因子-β（TGF-β）信号被抑制，这与骨髓中交感神经活动的抑制相对应。从TGF-β信号被抑制的小鼠移植骨髓同样加剧了心脏功能障碍。这些结果共同表明，心脏压力调节HSCs的表观基因组，进而改变它们产生心脏巨噬细胞亚群的能力。HSCs的这种变化可能是反复心力衰竭事件和共病的共同驱动因素，作为“压力记忆”的关键载体。
α-酮戊二酸依赖的KDM6组蛋白去甲基化酶与狼疮中的干扰素刺激基因表达。
研究主要关注系统性红斑狼疮（SLE）单核细胞中干扰素（IFN）刺激基因（ISG）表达与代谢重编程和ISG表达的表观遗传调控之间的联系。研究发现，与健康对照单核细胞相比，SLE单核细胞的糖酵解和氧化磷酸化速率增加，同时柠檬酸脱氢酶及其产物α-酮戊二酸（α-KG）水平也升高。具体机制为，α-KG是组蛋白去甲基化酶KDM6A和KDM6B的必需辅因子，研究假设IFNα可能通过改变组蛋白甲基化来驱动“训练免疫”反应。IFNα预处理（第1天）导致预处理细胞（第5天）ISGs表达持续增加，并在再次用IFNα刺激时增强表达。重要的是，IFNα预处理后ISGs启动子处H3K27三甲基化减少。
最后讨论问题：如果一个项目的核心思路已经获得资助，但是申请人确实不知道已经被资助（客观事实上不知道，申请人以为这个思路还没有被资助所以才申请），再用类似（甚至完全一样）的思路（申请书文字不同）申报明年的项目，项目会被如何处理？
